Метаболические заболевания печени

К ним относятся гемохроматоз, болезнь Вильсона, дефицит α₁-антитрипсина, гликогенозы.

Гемохроматоз

Врожденный гемохроматоз наследуется по аутосомно-доминантному типу и характеризуется ретенцией железа и, как результат, повреждениями печени. поджелудочной железы, сердца, суставов, половых желез и кожи. Ген гемохроматоза локализован в 6 паре хромосом (С 282 Y). Генетический дефект связан с заменой цистеина на тирозин на 282-м шаге. Вторая мутация обусловлена заменой гистидина на аспартат на 63-м шаге (H 63 D). Генетическое тестирование является доступным и проводится в специализированных клинико-диагностических лабораториях. Наиболее широко распространен гемохроматоз у народов Кавказа, где ген обнаруживается у 1 из 20 лиц и болезнь встречается с частотой 1 случай на 400. Частота возникновения у женщин и мужчин – соответственно 1:10. Генетическое тестирование позволяет диагностировать гемохроматоз до развития симптомов заболевания.

Типичная клиническая картина развивается преимущественно у мужчин среднего возраста и характеризуется вялостью, сонливостью, гепатомегалией, серой окраской кожи, снижением потенции и, в ряде случаев, развитием диабета. Максимальное развитие заболевания – в возрасте от 40 до 60 лет, но у женщин может наступать позже (вследствие постоянных потерь железа во время менструаций), Кожная пигментация связана с накоплением меланина, и, в меньшей степени, железа.

Диагностика гемохроматоза основывается на определении концентрации сывороточного железа, ферритина, трансферрина, генетического обследования и концентрации печеночного железа.

Болезнь Коновалова- Вильсона.

Болезнь Вильсона (БВ, болезнь Коновалова-Вильсона) наследуется по аутосомно-рецессивному типу с нарушением метаболизма меди с нейропсихическим синдромом и развитием хронического гепатита. Ген болезни Вильсона обнаруживается с частотой 1 на 200, частота развития заболевания – 1 случай на 30000. Ген болезни Вильсона (ATP7B) локализуется на 13 хромосоме и кодирует белок (аденозинтрифосфатаза Р-типа), ответственный за внутриклеточный транспорт ионов меди. К настоящему времени описано более 250 мутаций этого гена, которые ассоциируются с нарушением экскреции меди в желчь и прогрессивным накоплением этого элемента сначала в печени, а затем в других органах и тканях (ЦНС, почках, сердце, костно-суставной системе), что приводит к токсическому поражению и нарушению функции вовлеченных в процесс органов. Клиническая картина БВ характеризуется значительной вариабельностью симптоматики и течения, что, предположительно, связывают с генетическим полиморфизмом заболевания. В типичных случаях (у 42% больных) дебют болезни представлен одним из вариантов поражения печени: картиной острого или хронического гепатита, цирроза, реже – острой печеночной недостаточности.

В ряде случаев поражение печени протекает бессимптомно, и заболевание манифестирует нейропсихическими симптомами, которые включают мышечную дистонию, дизартрию, тремор, изменения личности, реже (в 6% случаев) эпилептические припадки. Развитие нейропсихической симптоматики наблюдается чаще во 2-3 десятилетии жизни и обычно ассоциируется с появлением колец Кайзера-Флейшера – отложений меди в десцеметовой мембране роговицы в виде золотисто-коричневого или зеленоватого окрашивания лимба.
У 15% больных заболевание проявляется картиной острой гемолитической анемии с отрицательной пробой Кумбса. Гемолиз обычно преходящий и может на несколько лет опережать печеночную манифестацию. Развитие гемолиза связано с токсическим повреждением мембран эритроцитов вследствие массивной гибели гепатоцитов и выхода значительного количества меди в кровоток. БВ может ассоциироваться с другими цитопеническими синдромами, чаще умеренной или глубокой тромбоцитопенией на фоне сохранного гакариоцитопоэза.
Характерным, но неспецифическим проявлением БВ служит поражение костно-суставной системы. Артропатии с вовлечением крупных (коленные, тазобедренные) и мелких (запястье, позвоночник) суставов встречаются у 25-50% больных преимущественно в возрасте старше 20 лет. При рентгенологическом исследовании костно-суставной системы выявляются остеопороз и дегенеративные изменения суставов: остеофиты, склероз, подхрящевые псевдокисты и фрагментация кости.

В числе других клинических проявлений БВ следует отметить поражение почек, протекающее с различными нарушениями их функции (глюкозурия, аминоацидурия, гиперфосфатурия, гиперкальциурия); сердца (аритмии, изменения сегмента ST и зубца Т на ЭКГ); эндокринной системы (гинекомастия, нарушение толерантности к глюкозе) и кожи (гиперпигментация, голубые лунки у ногтевого ложа).

Диагноз БВ устанавливают на основании комплексной оценки клинической и лабораторной картины заболевания. Предположить БВ следует у больных молодого возраста (< 40 лет) с Кумбс-отрицательной гемолитической анемией, с острым или хроническим заболеванием печени неясной этиологии, с преходящими неврологическими нарушениями и/или психическими отклонениями.

Из клинических симптомов диагностическое значение имеют кольца Кайзера-Флейшера, которые можно выявить при осмотре с помощью щелевой лампы.

Исследование показателей обмена меди: специфической лабораторной картиной БВ служит пониженная концентрация меди (<12 мкг/л) и церулоплазмина в сыворотке крови в сочетании с повышенной экскрецией меди с мочой (> 100 мкг/сутки). Однако нормальные концентрации церулоплазмина и меди в сыворотке крови и моче не исключают диагноз БВ.

Биопсия печени. Морфологическая картина поражения печени не имеет специфических черт: выявляются дистрофические изменения клеток, некрозы, слабая воспалительная инфильтрация и выраженный в различной степени фиброз. В качестве диагностического метода используется определение концентрации меди в ткани печени: повышение содержания меди свыше 250 мкг/г сухого вещества ткани печени подтверждает диагноз БВ.

Молекулярно-генетическое исследование позволяет выявить мутации гена ATB7 и с высокой точностью подтвердить предполагаемый диагноз БВ.

КТ, МРТ и электроэнцефалографию головного мозга необходимо провести для выявления и оценки степени поражения головного мозга. МРТ может выявить типичные для БВ изменения: атрофию и уплотнение структуры базальных ганглиев и лентикулярного ядра.
Для выявления и оценки степени поражения других органов необходимо провести целый спектр дополнительных лабораторных и инструментальных исследований, который включает: анализы крови и мочи, УЗИ органов брюшной полости и почек, ЭКГ и эхокардиография, рентгенография или МРТ костно-суставной системы.

Дефицит α₁-антитрипсина

α₁-антитрипсин – гликопротеин, синтезируемый и секретируемый печенью, является важнейшим ингибитором протеаз сыворотки. Ген, кодирующий А1-АТ, локализован на хромосоме 14. А1-АТ наследуется серией кодоминантных аллелей, обозначаемой как система Pi. В этом локусе существует около 75 различных аллелей, которые можно выделить методом изоэлектрического фокусирования или электрофореза в агарозе в кислой среде либо методом полимеразной цепной реакции.
В норме встречается аллель М. Аллели Z и S - наиболее часто встречающиеся патологические аллели, предрасполагающие к возникновению заболевания. Структура антитрипсина Z отличается от таковой для М заменой в одном пептиде глютаминовой кислоты на лизин, в антитрипсине S - на валин.

У детей с этим заболеванием имеется предрасположенность к болезням печени, у взрослых – к обструктивным болезням легких. А1-АТ является основным ингибитором эластаз, выделяемых альвеолярными макрофагами и полиморфно-ядерными лейкоцитами, обеспечивая 90% антиэластазной активности (10% приходится на альфа-2-макроглобулин, альфа-антихемотрипсин и низкомолекулярные тканевые эластазы).
Имея сравнительно небольшую молекулярную массу (54 000), AI-AT хорошо проникает в ткани; он выполняет и транспортную функцию, возвращаясь вместе со связанной протеазой в кровяное русло, где она подвергается действию других ингибиторов и ретикулоэндотелиальной системы.

Гликогенозы

Гликогенозы – группа заболеваний, характеризующихся чрезмерным и/или патологическим накоплением гликогена в различных тканях. Большинство этих нарушений вызывает дефицит продукции глюкозы в печени, сопровождающийся гипогликемией. Большинство гликогенозов наследуются по аутосомно-рецессивному типу, за исключением IV типа, сцепленного с полом.

Гликогенозы характеризуются выраженной гепатомегалией, за счет увеличения обеих долей (поверхность печени гладкая, консистенция слегка уплотнена), отсутствием или незначительной спленомегалией, избыточным отложением жира по кушингоидному типу; при мышечных типах - гипертрофия бедренных и икроножных мышц, мышечная гипотония и спазмы после физической нагрузки. Психомоторное развитие обычно в норме. Гипогликемия наиболее характерна для 1, 3 и 4 типов.

Лабораторная диагностика:

- уровень глюкозы, лактата, мочевой кислоты и активность трансаминаз натощак

- гликемическая, лактатемическая кривые

- «золотым стандартом» диагностики гликогеноза служит определение активности фермента в ткани печени, кишечника, почки или в лейкоцитах крови, биопсия печени без возможности осуществить энзимную диагностику показана только в сомнительных случаях;

- в последнее время для диагностики гликогенозов применяют методы молекулярной биологии (выявление генетического дефекта путем

PCR и последующей гибридизации со специфическими олигонуклеотидами). Биопсия ввявляет чрезмерное накопление гликогена.