Мегаобучалка Главная | О нас | Обратная связь

Симптомы болезни Паркинсона появляются вследствие недостатка дофамина в substantia nigra и в corpus striatum




Для болезни Паркинсона характерны тремор, брадикинезия (слабость и ограниченность двигательной активности) и ригидность мышц. Оно редко встречается в возрасте до 40 лет, но в возрасте свыше 50 лет этим заболеванием страдают 1% людей. Понятие паркинсонизм - более широкое. Оно включает и другие заболевания, которые сопровождаются вышеназванными симптомами.

Ключевым патологическим признаком болезни Паркинсона является дегенерация пигментных клеток в substancia nigra. В норме эти клетки синтезируют и используют дофамин в качестве нейромедиатора, за что и получили свое название - дофаминергические. Дофаминергические нейроны обнаружены во многих областях головного мозга, включая нигростриатальную, мезолимбическую, мезокортикальную и туберогипофизеальную системы.

На рис.18.11 изображен весь процесс действия дофамина в качестве нейромедиатора. Его, как и в случае ацетилхолина, можно разделить на 6 этапов. Аналогичным образом, но с некоторыми особенностями, действуют другие моноаминовые медиаторы (в частности, адреналин и норадреналин). (1) Дофамин образуется из тирозина с помощью ряда ферментативных реакций. Ключевой реакцией этого синтеза является та, которую катализирует тирозин гидроксилаза. (2) На следующем этапе происходит депонирование дофамина в синаптические пузырьки. Дофамин направляется к месту этой своей своеобразной упаковки с помощью градиента рН. Градиент создает специальный белок, локализованный в везикулярной мембране. Он закачивает протоны в пузырек за счет гидролиза АТФ. (3) Высвобождается дофамин из места хранения механизмом экзоцитоза. (4) Затем происходит связывание дофамина с постсинаптическими рецепторами. Для этого медиатор диффузией проходит через синаптическую щель. Различают 5 классов дофаминовых рецепторов. В результате взаимодействия с ними дофамина активируется или ингибируется аденилатциклаза. Возможно, по крайней мере в одном случае, воздействие на другую сигнальную систему (фосфолипаза С и инозитолтрифосфатный механизм). (5) Затем происходит повторное поступление дофамина в пресинаптическое нервное окончание. Его обеспечивает специальный переносчик, который использует для своей работы энергию гидролиза АТФ. Он локализован в пресинаптической мембране. Дофамин, подвергшийся обратному поступлению, вновь включается в синаптические пузырьки и используется в качестве медиатора. (6) Часть дофамина разрушается в синаптической щели или в пресинатической терминали после повторного поступления с помощью моноамин оксидазы B (МАО-В). Этот фермент находится на наружной мембране митохондрий в пресинаптическом нервном окончании, а также присутствует в синаптической щели. МАО-В отличается от МАО-А своим сродством к различным субстратам и чувствительностью к ингибиторам. Оба фермента могут действовать на дофамин, катализируя его превращение в 3,4-дигидроксифенилацетальдегид (ДОФАЦ). Последний превращается в гомованилиновую кислоту (ГВК) при участии катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ). МАО-В ингибирует депренил, в то время как специфическим ингибитором фермента типа А является клоргилин. На рис.18.11 показаны также точки приложения действия лекарственных препаратов, которые используются для лечения паркинсонизма и те, которые, наоборот, вызывают явления паркинсонизма в качестве своего побочного действия.



Рис. 18.11. Схематическое изображение высвобождения дофамина из нейрона в substantia nigra и мест действия лекарственных препаратов, которые устраняют или вызывают явления паркинсонизма.

6 этапов, описанных в тексте, показаны на схеме, но не пронумерованы. Показаны точки приложения действия лекарственных препаратов (L-ДОФА, депренил, амантадин, агонисты дофаминовых рецепторов [такие как бромокриптин]), используемых для лечения паркинсонизма. В общем плане, эти препараты локально увеличивают концентрацию дофамина, которая низка при паркинсонизме. С другой стороны, помечены места действия ряда препаратов (резерпина и антагонистов дофаминовых рецепторов, в частности, нейролептиков), которые вызывают паркинсонизм за счет снижения уровня дофамина и конкуренции с ним за место связывания на рецепторах.

 

Дегенеративный процесс, приводящий к нарушению вышеописанного механизма, является причиной существенного снижения синтеза дофамина, в результате падает его уровень в substantia nigra и corpus striatum (хвостатое ядро и путамен). Снижение уровня дофамина приводит к росту в клетках нигростриатальной системы отношения ацетихолин/дофамин, так как концентрация ацетилхолина не подвергается при этом значительным изменениям. Подобный дисбаланс служит причиной различных двигательных расстройств, наблюдаемых при болезни Паркинсона.

До сих пор непонятно, почему в механизме клеточного повреждения при этой патологии на первом месте находится повреждение дофаминергических клеток в substantia nigra. Отсутствуют доказательства участия генетического компонента при болезни Паркинсона. Частично, повреждение клеток может быть следствием процесса старения, поскольку, начиная с 25 лет, за каждые последующие 10 лет в substantia nigra исчезает 13% клеток. Установлено, что симптомы болезни Паркинсона появляются тогда, когда уровень дофамина в нигростриатальной системе снижается на 80%. Паркинсонизм могут вызывать вирусные инфекции, однако в настоящее время это встречается достаточно редко. У шахтеров в результате длительного контакта с высокими концентрациями Mn2+ также может развиваться этот синдром. Важной причиной паркинсонизма могут быть лекарственные средства (резерпин и нейролептики-антипсихотики), причем после прекращения терапии этими препаратами явления паркинсонизма могут исчезать. Как показано на рис.18.11, резерпин снижает уровень дофамина, ингибируя процесс его депонирования в пресинаптических нервных окончаниях, а нейролептики блокируют рецепторы к дофамину. В последнее время внимание исследователей привлек 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (МФТП). Это соединение является причиной острого паркинсонизма у наркоманов, поскольку в качестве побочного продукта оно входит в состав героина. Моноаминоксидаза Б катализирует превращение МФТП в ион 1-метил-4-фенил-пиридина (МФП+), который проявляет высокую нейротоксичность. Его поступление в дофаминергические клетки substantia nigra опосредует система захвата дофамина. Поступая, МФП+ повреждает эти клетки оксидантным механизмом, поскольку является свободным радикалом. Вдобавок, дофамин и сам, окисляясь в клетках, может превращаться в потенциально токсичные радикалы.

Один из подходов в заместительной терапии болезни Паркинсона состоит в том, что L-ДОФА проходит через гематоэнцефалический барьер и превращается в мозге в дофамин

Как только стало известно (в начале 60-х годов), что в нигростриатальной системе снижается уровень дофамина, в лечении болезни Паркинсона началась новая эра. В настоящее время имеются 3 подхода. (1) До установления важности низкого уровня дофамина ведущим направлением была антихолинергическая терапия. Оно все ещё используется для лечения некоторых больных. (2) Введение предшественников дофамина восстанавливает его уровень до близкого к норме. Сам дофамин не способен проникать через гематоэнцефалический барьер, поэтому сам по себе он не может использоваться при лечении. Препаратом выбора является L-ДОФА (L-3,4-дигидроксифенилаланин). Он проникает через гематоэнцефалический барьер и в последующем превращается в дофамин с помощью фермента ДОФА декарбоксилазы (другое название - декарбоксилаза ароматических аминокислот, рис.10). Следует отметить, что большая часть поступающего в организм ДОФА подвергается декарбоксилированию в других периферических органах и тканях, и только 1% достигает мозга. Причем, использование более высоких доз не является решением проблемы, поскольку они вызывают тошноту и рвоту. Выход был найден в совместном введении в организм L-ДОФА и карбидопа, соединения, которое ингибирует активность ДОФА декарбоксилазы в периферических органах и тканях. При этом оно не проходит через гематоэнцефалический барьер и поэтому не тормозит превращение L-ДОФА в дофамин в мозге. Интересно, что высокобелковая диета является источником аминокислот, которые конкурируют с L-ДОФА при всасывании в клетки кишечника. Низкобелковая диета благоприятствует всасыванию этого соединения. Применение L-ДОФА стало основным способом лечения больных, страдающих болезнью Паркинсона. Собственно, сама диагностика болезни Паркинсона основана на ответной реакции на введение в организм L-ДОФА. Если после этого наступает улучшение, значит у пациента болезнь Паркинсона. В значительной части случаев у людей с явлениями паркинсонизма не наблюдается существенного улучшения состояния после введения L-ДОФА. К сожалению, через 5 лет приема благотворное влияние L-ДОФА исчезает, и тогда требуется альтернативная терапия. (3) Введение агонистов дофаминовых рецепторов (бромокриптин), которые оказывают действие, подобное дофамину (рис.18.11).

В лечении болезни Паркинсона полезны и другие лекарственные препараты, которые оказывают влияние на метаболизм дофамина или являются нейропротекторами

Их использование базируется на знании механизмов снижения дофамина и повреждения substantia nigra нейротоксинами. Антивирусный препарат амантадин усиливает высвобождение дофамина из пресинаптических нервных окончаний дофаминергических клеток и, таким образом, увеличивает его концентрацию на постсинаптической мембране (рис.18.11). Мазиндол ингибирует поглощение дофамина, опять-таки повышая концентрацию дофамина на постсинаптической мембране. Растет интерес к использованию L-депренила (селегилина). Предварительное введение этого препарата в организм животных препятствует развитию паркинсонизма, вызванного МФТП. Предполагается, что он оказывает нейропротекторное действие, уменьшая оксидантное повреждение клеток. Депренил ингибирует МАО-Б, снижая разрушение дофамина и, тем самым, увеличивая концентрацию последнего. Испытывается эффективность использования в клинике витамина Е в качестве антиоксиданта.

Ещё один подход заключается в ведении в организм фибробластов с измененным геномом, позволяющим им продуцировать большое количество тирозин гидроксилазы, ключевого фермента в синтезе дофамина.





Читайте также:





Читайте также:
Почему люди поддаются рекламе?: Только не надо искать ответы в качестве или количестве рекламы...
Генезис конфликтологии как науки в древней Греции: Для уяснения предыстории конфликтологии существенное значение имеет обращение к античной...
Как выбрать специалиста по управлению гостиницей: Понятно, что управление гостиницей невозможно без специальных знаний. Соответственно, важна квалификация...

©2015 megaobuchalka.ru Все права защищены авторами материалов.

Почему 3458 студентов выбрали МегаОбучалку...

Система поиска информации

Мобильная версия сайта

Удобная навигация

Нет шокирующей рекламы



(0.005 сек.)