Наследственные нейропатии

Хотя клинические проявления наследственных болезней Верднига-Хофмана (morbus Werdnig-Hoffmann) и Кугельберга-Веландера (morbus Kugelberg-Welander) характеризуются атрофией мышц верхних и нижних конечностей, плечевого и тазового пояса, но в основе этих недугов лежит прогрессирующая дегенерация двигательных нейронов передних рогов спинного мозга (поэтому их называют еще спинальные миодистрофии). Локализация генетических повреждений пока не установлена, частота тоже. Наследование по аутосомному-рецессивному типу. Жалобы на слабость, быструю утомляемость, нарушение объема движений вплоть до развития параличей начинаются с 8-10 лет, иногда раньше. Смерть наступает от дыхательной недостаточности.

Сведения о методах диагностики, терапии в литературе отсутствуют. Нет успехов в лечении и идентификации других наследственных заболеваний нервной системы, хотя описано их великое множество, но без указания генетических повреждений.

Семейная атаксия Фридрейха (ataxia Friedreich) – болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Мутация локализуется в митохондриальной ДНК (гл. 2, табл. 2). Дебют заболевания происходит до завершения пубертатного периода, характеризуется мышечной слабостью, снижением глубоких видов чувствительности, дизартрией, нистагмом, кардиомиопатией вследствие дистрофии нервных окончаний. Часто регистрируются деформации скелета (кифосколиозы), стоп.

Идентификации помогает констатация высокого уровня экскреции с мочой таурина – нейротрансмиттера, а в биоптатах тканей – подавленная активность ферментов ЦТК, ЛДГ. Лечение не разработано.

Одной из подобных патологий (описано около 20) является болезнь Пьера Мари(morbus Pierre Marie), она наследуется по аутосомно-доминантному типу. Начинается после 30 лет, когда нарастают мозжечковые, речевые, глазодвигательные, зрительные расстройства, резко падает IQ.

Специфическая диагностика, терапия в настоящее время отсутствуют.

Признаки повреждений функций мозжечка регистрируются при синдроме Луи-Барр (syndrome Louis-Bar, атаксии-телеангиэктазии) (аутосомно-рецессивный тип наследования), который сопровождается еще телеангиэктаземиями, снижением иммунитета, изменением походки, атаксией, нистагмом, склонностью к развитию злокачественных новообразований. Причина - генетический дефект ДНК-топоизомеразы, отсюда повышенная ломкость хромосом. Частота 1:300000. Присоединяющиеся инфекции сокращают продолжительность жизни (до 35-40 лет). Лечение в основном – симптоматическое.

Наследственное поражение нервно-мышечного аппарата, проявляющееся, наоборот – гиперкинезами – это хорея Гентингтона (morbus Huntington, chorea Huntington), тип наследования аутосомно-доминантный, диагностируется довольно редко (1:10000). Первые симптомы обнаруживаются в 5-15 лет, а могут после 30-45 лет, проявляются мышечной ригидностью, гиперкинезами, быстрыми размашистыми беспорядочными движениями, шаткой походкой, гримасничанием, снижением интеллекта, психическими расстройствами (апатией, раздражительностью, асоциальным поведением). Смерть через 17-20 лет после появления первых симптомов. В основе заболевания – прогрессирующая гибель нейронов в полосатом теле, низкий уровень ГАМК из-за угнетения глутаматдекарбоксилазы, малая концентрация энкефалинов, кроме того подавлена активность переносчиков в ЭТЦ митохондрий.

Диагнозу помогают определение величин ГАМК, а также активности глутаматдекарбоксилазы, холинацетилтрансферазы. Специфическое лечение не разработано, только с помощью нейролептиков пытаются уменьшить выраженность поражений нервной системы.

Боковой амиотрофический склероз (болезнь Лу Герига, названа по имени легендарного бейсболиста, погибшего от этой патологии) – заболевание, при котором происходит дегенерация двигательных нейронов. В течение 3-5 лет после появления первых симптомов наступает полный паралич, и больной умирает. В 1993 году был описан ген, связанный с одной из форм этого недуга; он кодирует супероксиддисмутазу, защищающую клетки от свободных радикалов. Считают, что мутация транскриптона обусловливает появление у фермента повреждающих свойств, провоцирующих гибель двигательных нейронов. Лечение до настоящего времени не разработано, предполагается благоприятный эффект трансплантированных стволовых клеток, а также после введения инсулиноподобного фактора роста. Новые перспективы открываются в связи с обнаружением такого явления, как РНК-интерференция. В его основе лежит способность коротких фрагментов синтетической РНК связываться с матричными РНК, вследствие чего прекращается синтез кодируемых ими токсичных белков.

Поражения самых разнообразных органов и систем развиваются при окулоцеребральном синдроме (синдроме Лоу, syndrome Lowe), описанном в 1952 году U. Lowe, M. Terry, E. Lachlan. Дефект передается Х-сцепленно-рецессивно. Ген локализован на длинном плече Х-хромосомы, содержит 24 экзона, кодирует фермент – инозитную полифосфат-5-фосфатазу, ответственную за метаболизм инозитного фосфата в аппарате Гольджи фибробластов. При подобном генетическом повреждении нарушается функционирование ЦНС, почек, хрусталика.

Среди клинических признаков: нефропатия с прогрессирующей почечной недостаточностью, нистагм, катаракта, отсутствие реакции на свет, косоглазие, отставание в психическом развитии, упрямство, беспричинные вспышки гнева, мышечная гипотония, рахитические изменения костей скелета. Характерен внешний вид: светлая кожа, голубые глаза, большие уши, седловидный нос, ожирение. Помогает в диагностике следующее сочетание биохимических показателей: глюкозурия, фосфатурия, аминоацидурия, кальциурия, избыточная экскреция катионов калия и недостаточная хлорид ионов. Лечение мало эффективно, остается на уровне симптоматического (диета, терапия метаболического ацидоза, экстракция катаракты). Прогноз неблагоприятен: ранняя слепота, хроническая почечная недостаточность, инфекции – ацидотическая кома.

Умственная отсталость, вплоть до олигофрении, в комплексе с расстройством функций различных органов характерна и для таких редко встречающихся (1:100000 – 1:300000) заболеваний – синдрома Рубинштейна-Тейби (syndrome Rubinstein-Taybi) и синдрома Лоуренса-Муна-Барде-Бидла (syndrome Lourence-Moon-Bardet-Biedle), которые наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Локализация генетических дефектов до сих пор не установлена. Клиническая симптоматика первого недуга включает речевые нарушения, гипогонадизм, пальцевые аномалии, птоз, дефекты зрения (катаракта, астигматизм), также специфический фенотип: микроцефалию, уплощенный затылок, узкие глазные щели, асимметрию бровей, широкую переносицу, дисплазию ушей, клювообразный нос, деформации зубов, низкий рост.

В клиническую картину второго недуга (гл. 6.2) входят множественные пороки развития скелета, почек, прогрессирующая деменция, расстройство зрения, кроме того – ожирение, гипогонадизм. Естественно, лечение подобных аномалий уже невозможно.

Более часто (1:10000) встречается туберозный склероз (болезнь Бурневиля-Принглс), который тоже сопровождается морфологическим повреждением различных органов (почек, сердца, кожи), но основная симптоматика развивается из-за поражения ЦНС (слабоумие, судорожные припадки). Наследуется по аутосомно-доминантному типу со 100% пенетрантностью. В основе недуга лежит мутация двух генов, локализующихся в 9-ой и 16-ой хромосомах соответственно, отвечающих за синтез гамартина и туберина, регулирующих рост и дифференцировку клеток.

Первые признаки возникают в 2-5 лет в виде судорог, прогрессирующей гидроцефалии, болей в пояснице, гематурии, аритмий, резко снижается интеллект. Смерть в 20-25 лет. В головном мозгу регистрируются многочисленные кальцификаты.

Подобные патологоанатомические образования наблюдаются и при болезни Фара (morbus Fara, неатеросклеротической кальцификации сосудов мозга), наследуемой по аутосомно-рецессивному типу. Генетический дефект не описан. В 20-30 лет возникают дегенеративные изменения мозговой ткани с медленно прогрессирующим слабоумием, гиперкинезами, тремором, параличами, судорогами, депрессией. Коррекция не эффективна.

Многие из подобных заболеваний можно диагностировать еще у плода, так как у него уже на 2-4-ой неделях обнаруживаются нарушения в эмбриогенезе на участке первой жаберной дуги. Синдром Триггера-Коллинзаидентифицируется по следующим признакам: деформированным ушным раковинам, асимметрии лица, атрезии слухового прохода, гипоплазии нижней челюсти, миопии. Причиной данной патологии служит мутация гена, локализованного в длинном плече хромосомы 5.

По аутосомно-доминантному типу наследуется синдром Гольденхара (syndrome Goldenhar), дефектный ген картирован на длинном плече хромосомы 14. Основные симптомы: пороки развития ушей, глаз, позвонков, костей лицевого черепа, IQ меньше 85%.

Нейрофиброматоз (болезнь Реклингаузена, neurofibromatosis Recklinghausen) – тяжелая многосистемная болезнь с аутосомно-доминантным типом наследования, со 100% пенетрантностью. Локус дефектного гена расположен в коротком плече хромосомы 17 или хромосомы 22. Данный транскриптон включает 350 тысяч пар мононуклеотидов, обнаружено более 100 вариантов мутаций (делеций, вставок, замен), но корреляции клиники с типом дефекта не установлено. Частота примерно 1:3500 – 4000 новорожденных, одинакова у лиц обоего пола.

Сразу после рождения или в первые годы жизни выявляются светлокоричневые пигментные пятна, увеличивающиеся с возрастом; кроме того, по ходу нервных стволов регистрируются нейрофибромы, часты костные изменения (кифоз, сколиоз), снижение интеллекта, нарушение внимания, памяти. Особенно опасно озлокачествление имеющихся опухолей. Лечение симптоматическое.

Семейная амилоидная полинейропатия –одна из форм наследственного генерализованного амилоидоза, передающаяся по аутосомно-доминантному типу. Клинически заболевание проявляется прогрессирующей вегетативной и сенсомоторной нейропатией с вовлечением висцеральных органов и систем (жалобами на онемение и похолодание конечностей, языка, повышенную утомляемость, обмороки, тяжесть в животе, тошноту, чередование запоров и поносов, нарушение зрения, импотенцию). Постепенно состояние ухудшается, нарастает общая слабость, учащаются приступы потери сознания, возможны судороги.

В настоящее время описано более 80 видов мутаций гена транстиретина на 18 хромосоме (q11.2 – q12.1). К самым частым вариантам полиморфизма данного транскриптона относится замена метионина на валин в позиции 30, которая выявлена в Португалии, Швеции, Японии. Диагностике помогает обнаружение внеклеточного отложения амилоидного белка, вызывающего деструкцию прилежащих тканей.

Лечение обычно симптоматическое, т.к. прогноз чаще относительно благоприятный.