Мегаобучалка Главная | О нас | Обратная связь

ПОКАЗАТЕЛИ ПИГМЕНТНОГО ОБМЕНА Образование желчных пигментов




Желчными пигментами называют продукты распада гемоглобина и других хромопротеи-дов — миоглобина, цитохромов и гемсодержащих ферментов. К желчным пигментам отно­сятся билирубин и уробилиновые тела — уробилиноиды.

При физиологических условиях в организме взрослого человека за один час разрушается 1—2108/л эритроцитов [Марри Р.И. и др., 1993]. Высвободившийся при этом гемоглобин разрушается на белковую часть — глобин и часть, содержащую железо, — гем. Железо гема включается в общий обмен железа и снова используется. Свободная от железа порфириновая часть гема подвергается катаболизму, это в основном происходит в ретикулоэндотелиальных клетках печени, селезенки и костного мозга. Метаболизм гема осуществляется в микросо-мальной фракции ретикулоэндотелиальных клеток сложной ферментной системой — гемок-сигеназой. К моменту поступления гема из гемовых белков в гемоксигеназную систему гем превращается в гемин (железо окисляется в ферри-форму). Гемин в результате ряда последо­вательных окислительно-восстановительных реакций метаболизируется в биливердин, кото­рый, восстанавливаясь под действием биливердинредуктазы, превращается в билирубин.

Дальнейший метаболизм билирубина в основном происходит в печени. Однако билиру­бин плохо растворим в плазме и воде, поэтому, чтобы поступить в печень, он специфически связывается с альбумином. В связи с альбумином билирубин доставляется в печень. В пече­ни происходит переход билирубина от альбумина на синусоидальную поверхность гепатоци-тов при участии насыщаемой системы переноса. Эта система имеет очень большую емкость и даже при патологических состояниях не лимитирует скорость метаболизма билирубина. В дальнейшем метаболизм билирубина складывается из трех процессов:

▲ поглощение билирубина паренхимальными клетками печени;

ж конъюгация билирубина в гладком эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов;

▲ секреция билирубина из эндоплазматического ретикулума в желчь.

В гепатоцитах к билирубину присоединяются полярные группы и он переходит в водо­растворимую форму. Процесс, обеспечивающий переход билирубина из водонерастворимой в водорастворимую форму, называется конъюгацией. Сначала происходит образование били-рубинмоноглюкуронида (в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов), а затем диглкжу-ронида билирубина (в канальцах мембраны гепатоцитов) с участием фермента UDP-глюку-ронилтрансферазы.




Билирубин секретируется в желчь преимущественно в виде билирубиндиглкжуронида. Секреция конъюгированного билирубина в желчь идет против весьма высокого градиента концентрации при участии механизмов активного транспорта.

В составе желчи конъюгированный (свыше 97 %) и неконъюгированный билирубин по­ступает в тонкую кишку. После того как билирубин достигает области подвздошной и тол­стой кишок, глюкурониды гидролизуются специфическими бактериальными ферментами (бета-глюкуронидазами); далее кишечная микрофлора восстанавливает пигмент с последова­тельным образованием мезобилирубина и мезобилиногена (уробилиногена). В подвздошной и толстой кишках часть образовавшегося мезобилиногена (уробилиногена) всасывается через кишечную стенку, попадает в v.portae и поступает в печень, где полностью расщепля­ется до дипирролов, поэтому в норме в общий круг кровообращения и в мочу мезобилиноген (уробилиноген) не попадает. При повреждении паренхимы печени процесс расщепления ме­зобилиногена (уробилиногена) до дипирролов нарушается и уробилиноген переходит в кровь и оттуда в мочу. В норме ббльшая часть бесцветных мезобилиногенов, образующихся в тол­стой кишке, окисляется в стеркобилиноген, который в нижних отделах толстого кишечника (в основном в прямой кишке) окисляется до стеркобилина и выделяется с калом. Лишь не­большая часть стеркобилиногена (уробилина) всасывается в нижних участках толстых кишок в систему нижней полой вены и в дальнейшем выводится почками с мочой. Следовательно, в норме моча человека содержит следы уробилина, но не уробилиногена.

Соединение билирубина с глюкуроновой кислотой — не единственный путь его обез­вреживания. У взрослых около 15 % билирубина, содержащегося в желчи, имеет вид сульфа­та и около 10 % входит в состав других веществ.

Общий билирубин в сыворотке

Содержание общего билирубина в сыворотке в норме менее 0,2—1,0 мг/дл, или менее 3,4—17,1 мкмоль/л.

В качестве унифицированного метода определения билирубина в сыворотке крови ис­пользуется метод Индрашика, который позволяет определять как содержание общего били­рубина, так и его фракций. Принцип этого метода состоит в следующем: при взаимодейст­вии сульфониловой кислоты с азотистокислым натрием образуется диазофенилсульфоновая кислота (диазореактив), которая с прямым («конъюгированным», «связанным») билируби­ном дает розово-фиолетовое окрашивание. По интенсивности окраски судят о концентра­ции прямого билирубина. После добавления к сыворотке крови кофеинового реактива не­прямой («свободный», «неконъюгированный») билирубин переходит в диссоциированное, растворимое состояние и с диазореактивом также дает розово-фиолетовое окрашивание. По интенсивности этой окраски определяют общее содержание (прямого и непрямого) билиру­бина. По разнице между общим содержанием билирубина и концентрацией прямого билиру­бина вычисляют содержание непрямого билирубина.

Возрастание уровня билирубина в сыворотке крови до уровня выше 17,1 мкмоль/л на­зывается гипербилирубинемией. Это состояние может быть следствием образования билируби­на в большем количестве, чем то, которое нормальная печень может экскретировать; по­вреждений печени, нарушающих экскрецию билирубина в нормальных количествах, а также вследствие закупорки желчевыводящих протоков печени, что препятствует выведению били­рубина. Во всех этих случаях билирубин накапливается в крови и по достижении определен­ных концентраций диффундирует в ткани, окрашивая их в желтый цвет. Это состояние на­зывается желтухой.

В зависимости от того, какой тип билирубина присутствует в сыворотке крови — не­конъюгированный (непрямой) или конъюгированный (прямой), гипербилирубинемия клас­сифицируется как постгепатитная (неконъюгированная) и регургитационная (конъюгиро-ванная) соответственно. В клинической практике наиболее широкое распространение полу­чило деление желтух на гемолитические, паренхиматозные и обтурационные. Гемолитичес­кие и паренхиматозные желтухи — это неконъюгированная, а обтурационные — конъюгиро-ванная гипербилирубинемия. В некоторых случаях желтуха может быть смешанной по пато­генезу. Так, при длительном нарушении оттока желчи (механическая желтуха) в результате вторичного поражения паренхимы печени может нарушаться экскреция прямого билируби­на в желчные капилляры, и он непосредственно попадает в кровь; кроме того, снижается способность печеночных клеток синтезировать билирубин-глюкурониды, вследствие него количество непрямого билирубина также увеличивается.



Увеличение содержания билирубина в крови может обусловливаться следующими при­чинами.

1. Увеличение интенсивности гемолиза эритроцитов.

2. Поражение паренхимы печени с нарушением ее билирубинвыделительной функции.

3. Нарушение оттока желчи из желчных путей в кишечник.

4. Выпадение ферментного звена, обеспечивающего биосинтез глюкуронидов билирубина.

5. Нарушение печеночной секреции конъюгированного (прямого) билирубина в желчь.

Увеличение интенсивности гемолиза наблюдается при гемолитических анемиях. Гемо­лиз также может быть усилен при В,2-дефицитных анемиях, малярии, массивных кровоиз­лияниях в ткани, легочных инфарктах, при синдроме размозжения (неконъюгированная ги-пербилирубинемия). В результате усиленного гемолиза происходит интенсивное образова­ние в ретикулоэндотелиальных клетках свободного билирубина из гемоглобина. В то же время печень оказывается неспособной к образованию столь большого количества билиру-бин-глюкуронидов, что и приводит к накоплению свободного билирубина (непрямого) в крови и тканях. Однако даже при значительном гемолизе неконъюгированная гипербилиру-бинемия обычно незначительна (менее 68,4 мкмоль/л) вследствие большой способности пе­чени к конъюгированию билирубина. Помимо увеличения уровня общего билирубина, при гемолитической желтухе повышается выделение уробилиногена с мочой и калом, так как он образуется в кишечнике в большом количестве.

Наиболее частой формой неконъюгированной гипербилирубинемии является «физио­логическая желтуха» у новорожденных. Причинами ее являются ускоренный гемолиз эрит­роцитов и незрелое состояние печеночной системы поглощения, конъюгации (сниженная активность UDP-глюкуронилтрансферазы) и секреции билирубина. В связи с тем, что би­лирубин, накапливающийся в крови, находится в неконъюгированном (свободном) состо­янии, когда его концентрация в крови превышает уровень насыщения альбумина (34,2— 42,75 мкмоль/л), он способен преодолевать гематоэнцефалический барьер. Это может при­вести к гипербилирубинемической токсической энцефалопатии. Для лечения такой желтухи эффективно стимулирование системы конъюгации билирубина фенобарбиталом.

При паренхиматозной желтухе наступает деструкция гепатоцитов, нарушается экскре­ция прямого (конъюгированного) билирубина в желчные капилляры, и он попадает непо­средственно в кровь, где содержание его значительно увеличивается. Кроме того, снижает­ся способность печеночных клеток синтезировать билирубин-глюкурониды, вследствие чего количество непрямого билирубина также увеличивается. Повышение концентрации в крови прямого билирубина приводит к его появлению в моче вследствие фильтрации через мембрану почечных клубочков. Непрямой билирубин, несмотря на увеличение концентра­ции в крови, в мочу не поступает. Поражение гепатоцитов сопровождается нарушением их способности разрушать до ди- и трипирролов всосавшийся из тонкого кишечника мезоби-линоген (уробилиноген). Повышение содержания уробилиногена в моче может наблюдать­ся еще в дожелтушный период. В разгар вирусного гепатита возможно снижение и даже исчезновение уробилиногена в моче. Это объясняется тем, что увеличивающийся застой желчи в печеночных клетках ведет к уменьшению выделения билирубина и, следовательно, к уменьшению образования уробилиногена в желчевыводящих путях. В дальнейшем, когда функция печеночных клеток начинает восстанавливаться, желчь выделяется в большом количестве, при этом снова появляется уробилиноген в больших количествах, что в дан­ной ситуации расценивается как благоприятный прогностический признак. Стеркобилино-ген попадает в большой круг кровообращения и выделяется почками с мочой в виде уро­билина.

Основными причинами паренхиматозных желтух являются острые и хронические гепа­титы, циррозы печени, токсичные вещества (хлороформ, четыреххлористый углерод, ацета-минофен), массивное распространение в печени раковой опухоли, альвеолярный эхинококк и множественные абсцессы печени.

При вирусных гепатитах степень билирубинемии в какой-то мере коррелирует с тяжес­тью заболевания. Так, при гепатите В при легкой форме течения заболевания содержание би­лирубина не выше 90 мкмоль/л (5 мг%), при среднетяжелой — в пределах 90—170 мкмоль/л (5—10 мг%), при тяжелой — свыше 170 мкмоль/л (выше 10 мг%). При развитии печеночной комы билирубин может повышаться до 300 мкмоль/л и более [Хазанов А.И., 1988]. Однако следует иметь в виду, что степень повышения билирубина в крови не всегда зависит от тяжести патологического процесса, а может быть обусловлена темпами развития вирусного гепатита и печеночной недостаточности [Шувалова Е.П., Рахманова А.Г., 1986].



К неконъюгированным типам гипербилирубинемии (паренхиматозная желтуха) отно­сится целый ряд редко встречающихся синдромов.

Синдром Криглера—Найяра типа I (врожденная негемолитическая желтуха) — метаболи­ческое нарушение конъюгации билирубина. В основе синдрома лежит наследственный де­фицит фермента — билирубин-иОР-глюкуронилтрансферазы. При исследовании сыворотки крови выявляется высокий уровень общего билирубина (выше 42,75 мкмоль/л) за счет не­прямого (свободного). Болезнь обычно заканчивается летально в первые 15 мес, лишь в очень редких случаях она может проявляться в юношеском возрасте.

Синдром Криглера—Найяра типа II — редкое наследственное заболевание, обусловлен­ное менее серьезным дефектом в системе конъюгирования билирубина. Характеризуется более доброкачественным течением по сравнению с типом I. Концентрация билирубина в сыворотке крови не превышает 42,75 мкмоль/л, весь накапливающийся билирубин относит­ся к непрямому.

Болезнь Жильбера — заболевание, включающее гетерогенную группу нарушений, многие из которых являются следствием компенсированного гемолиза, имеются также нарушения, обусловленные снижением поглощения билирубина гепатоцитами. У таких больных сниже­на и активность билирубин-иОР-глкжуронилтрансферазы. Болезнь Жильбера проявляется периодическим повышением в крови общего билирубина, редко превышающим 50 мкмоль/л; эти повышения часто бывают связаны с физическим и эмоциональным напряжением и раз­личными заболеваниями. При этом отсутствуют изменения других показателей функции печени, нет клинических признаков печеночной патологии. В клинической практике в по­следние годы легкая гипербилирубинемия, обусловленная синдромом Жильбера, выявляется довольно часто — почти у 5 % обследованных лиц.

Клиническим проявлением нарушения связывания билирубина с глюкуроновой кисло­той может быть также нарушение утилизации билирубина в печени при сердечной недоста­точности и портокавальном шунте. При этих состояниях билирубин в крови повышается за счет непрямого.

К паренхиматозному типу желтух (конъюгированная гипербилирубинемия) относится синдром Дабина—Джонсона — хроническая идиопатическая желтуха. В основе этого аутосом-но-рецессивного синдрома лежит нарушение печеночной секреции конъюгированного (пря­мого) билирубина в желчь. Заболевание встречается у детей и у взрослых. В сыворотке крови длительное время определяется повышенная концентрация общего и прямого билирубина. При синдроме Дабина—Джонсона нарушается секреция и других конъюгированных веществ (эстрогенов и индикаторных веществ). На этом основана диагностика данного синдрома с применением красителя сульфобромфталеина. Нарушение секреции конъюгированного сульфобромфталеина приводит к тому, что он снова возвращается в плазму крови, в которой наблюдается вторичное повышение его концентрации.

При обтурационной желтухе (конъюгированная гипербилирубинемия) нарушается жел-чевыведение вследствие закупорки общего желчного протока камнем или опухолью, как ос­ложнение гепатита, при первичном циррозе печени, при приеме лекарств, вызывающих хо-лестаз. Нарастание давления в желчных капиллярах приводит к увеличению проницаемости или нарушению их целости и попаданию билирубина в кровь. В связи с тем, что концентра­ция билирубина в желчи в 100 раз выше, чем в крови, и билирубин коньюгированный, в крови резко повышается концентрация прямого (конъюгированного) билирубина. Несколь­ко повышается концентрация и непрямого билирубина. Механическая желтуха обычно при­водит к наиболее высокому уровню билирубина в крови, величина которого иногда достига­ет 800—1000 мкмоль/л. В кале резко снижается содержание стеркобилиногена, полная обту-рация желчного протока сопровождается полным отсутствием желчных пигментов в кале. Если концентрация конъюгированного (прямого) билирубина превышает почечный порог (13—30 мкмоль/л), то билирубин выделяется с мочой.

В клинической практике определение билирубина в сыворотке крови применяют для решения следующих задач.

1. Выявление увеличенного содержания билирубина в крови в тех случаях, когда при ос­
мотре больного желтуха не выявляется или ее наличие вызывает сомнение. Желтуш­
ная окраска кожи появляется тогда, когда содержание билирубина в крови превышает
30—35 мкмоль/л.

2. Объективная оценка степени билирубинемии.

3. Дифференциальная диагностика различных видов желтух.

4. Оценка течения заболевания путем повторных исследований.


Содержание билирубина в крови может быть уменьшено при низком гемолизе, что на­блюдается при постгеморрагических анемиях и алиментарной дистрофии. Уменьшение со­держания билирубина диагностического значения не имеет.





Читайте также:
Как построить свою речь (словесное оформление): При подготовке публичного выступления перед оратором возникает вопрос, как лучше словесно оформить свою...
Генезис конфликтологии как науки в древней Греции: Для уяснения предыстории конфликтологии существенное значение имеет обращение к античной...

©2015 megaobuchalka.ru Все права защищены авторами материалов.

Почему 3458 студентов выбрали МегаОбучалку...

Система поиска информации

Мобильная версия сайта

Удобная навигация

Нет шокирующей рекламы



(0.003 сек.)