В происхождении шизофрении могут участвовать генетические и дофаминергические факторы, а также факторы, определяющие рост и развитие нервов

Шизофренические расстройства относятся к умственным расстройствам. Для них характерна психотическая симптоматика, отражающая изменения со стороны мышления, чувств и поведения. Важно различать "позитивные симптомы" (галлюцинации, мании, эксцентричное поведение) и "негативные симптомы" (социальный уход, эмоциональное притупление и др.). Существует большое количество подтипов или форм этого заболевания, в частности, дисорганизованная (гебефреническая), кататоническая, параноидная. Для простоты мы будем пользоваться термином шизофрения, имея ввиду, что это группа расстройств. Шизофрения распространена по всему миру. Ею болеют, в среднем 1%, населения. Заболевание возникает обычно в возрасте до 45 лет, зачастую, в подростковом возрасте, после чего приобретает хроническое течение.

Причина или причины шизофрении на сегодняшний день неизвестны, хотя многочисленные исследования были посвящены выяснению роли психологических, социальных, средовых, анатомических, генетических, биохимических и других факторов. В этом подразделе мы проанализируем, почему так трудно обнаружить генетическую основу для шизофрении, специфические структурные нарушения в мозге людей, страдающих этим заболеванием, а также рассмотрим дофаминергическую теорию его развития.

Генетическая основа

Проведенные генетические исследования показали большое значение генетического фактора в происхождении шизофрении. К примеру, вероятность развития шизофрении у ребенка, у которого оба родителя имеют это заболевание, составляет 39%. Среди монозиготных близнецов заболеваемость шизофренией совпадает в 47% случаев. Однако неизвестно, является ли шизофрения моногенным, полигенным или многофакторным состоянием.

Поиск генов, ответственных за развитие этого заболевания, привел к противоречивым результатам. Сначала было обнаружено, что соответствующий локус находится на 5 хромосоме. Однако эти данные не нашли подтверждения в последующих исследованиях, и вопрос остается открытым. Его решение зависит от отбора и скрупулезного анализа большого количества генов-кандидатов (таких, как гены для дофаминовых рецепторов или для ферментов, вовлеченных в обмен катехоламинов) и поиска мутаций, которые могут иметь значение в происхождении этого расстройства.

Структурные изменения в мозге больных шизофренией

В мозге многих больных шизофренией обнаруживаются изменения в медиальной лобной доле (парагиппокампальная извилина, гиппокамп и миндалина). Эти зоны участвуют в сборе и обработке информации из коры. К примеру, наблюдаемые изменения ориентация пирамидальных клеток гиппокампа могут отражать дефект нейрональной миграции. С другой стороны, эти изменения могут оказывать влияние вторичное действие на различные нейрохимические параметры в клетке. У больных шизофренией часто увеличены желудочки в мозге, однако разница по сравнению с нормой не всегда столь значительна, что бы использовать этот признак для диагностики.

Дофаминовая гипотеза происхождения шизофрении

В различные периоды времени возникали биохимические теории, в соответствии с которыми в возникновении шизофрении участвовали ацетилхолин, g-аминомасляная кислота (ГАМК), норадреналин, опиаты, пептиды и другие молекулы. Однако в последние 30 лет наибольшее внимание приковано к дофамину. В начале 50-х годов, сразу после успешного начала использования неролептиков (антипсихотиков) для лечения психозов, в том числе шизофрении, было замечено, что у шизофреников в ходе такой терапии развивается паркинсонизм. Подобные наблюдения навели на мысль о том, что нейролептики снижают уровень дофамина в организме. Эти и другие факты подтверждали участие дофамина в развитии шизофрении (табл. 18.10). В соответствии с гипотезой происхождения шизофрении эту патологию рассматривают как проявление гипердофаминергии. Противоположно, болезнь Паркинсона может рассматриваться как состояние гиподофаминергии.

 

Таблица 18.10. Аргументы в пользу дофаминергической гипотезы происхождения шизофрении

Нейролептики (антипсихотики) часто вызывают паркинсонизм, что привело к заключению об их способности снижать уровень дофамина.

Действие нейролептиков направлено на снижение биологической активности дофамина в мезолимбических дофаминовых нейронах

Другие лекарственные препараты (в частности, L-ДОФА, амфетамин), которые оказывают дофамин-миметическое действие на его метаболизм, вызывают симптомы шизофрении.

Длительное лечение нейролептиками приводит к снижению уровня гомованилиновой кислоты в цереброспинальной жидкости и улучшению клинического состояния больных

Выраженность антипсихотического действия большинства нейролептиков коррелирует с их связыванием с D2 рецепторами.

При анализе трупного материала и результатов позитронной томографии отмечено, что в мозге больных шизофренией увеличена плотность D2 рецепторов

 

Результаты биохимических исследований относительно выяснения роли дофамина в патогенезе шизофрении можно разделить на три группы. (1) Определение количества дофамина в ткани мозга. Большинство исследователей обнаружили его увеличение, хотя полученные ими данные значительно варьировали. (2) Определение метаболитов дофамина в ткани мозга и биологических жидкостях. Особое внимание было уделено гомованилиновой кислоте как наиболее важному метаболиту у человека. У больных шизофренией её уровень оказался существенно повышенным, он снижался в ходе лекарственной терапии. Однако данные опять значительно варьировали. (3) Определение дофаминовых (D) рецепторов. Количество D2 рецепторов увеличено в мозге при шизофрении. Важным обстоятельством явилось установление зависимости между выраженностью антипсихотического действия нейролептиков и их способностью конкурировать in vitro с дофамином за связывание с D2 рецепторами.

Получив такие данные, неудивительно, что усилия исследователей сосредоточились на дофаминовых рецепторах. Благодаря технологии клонирования генов, удалось обнаружить их 5 различных классов (табл.18.11). Все они являются трансмембранными белками - гликопротеинами, сопряженными с G-белками. Рецепторы D2, D3 и D4 очень похожи между собой. Известно, что нетипичный нейролептик клозапин (он не вызывает паркинсонизма как другие нейролептики) в 10 раз активнее связывается с рецепторами D4, чем - с D2.

 

Таблица 18.11. Некоторые свойства дофаминовых рецепторов

 

Различают, по меньшей мере, 5 различных классов (D1 - D5) рецепторов

Это мембранные белки, часть из которых гликозилирована

Большинство имеет в своем составе 7 трансмембранных доменов с петлями в цитозоле

Большинство сопряжено с G-белками

Действие одних опосредовано активацией аденилатциклазы (D1), действие других - её ингибированием (D2)

Действие одного из подтипов D1 сопряжено с активацией фосфолипазы С

Регуляция, по крайней мере, некоторых из них осуществляется путем фосфорилирования

Конформационное соответствие большинства нейролептиков D2-рецептору отражает выраженность их терапевтического действия при шизофрении

Различные рецепторы имеют разное анатомическое распределение

Атипичный нейролептик клозапин связывается с рецептором D4 в 10 раз сильнее, чем - с D2

 

Все эти данные позволили несколько изменить первоначальную гипотезу. В настоящее время полагают, что для шизофрении характерно нарушение дофаминергической активности, которое не всегда сводится к её увеличению. В некоторых областях мозга дофаминергическая активность действительно может быть повышена, тогда как в других она в это же время снижена. Следует иметь в виду, что в развитии шизофрении могут принимать участие и другие нейромедиаторы, например, серотонин, самостоятельно или путем взаимодействия с дофаминергическими системами.

 

Доцент кафедры биологической химии, Коваль А. Н. ___________

19.10.2006

 

Министерство здравоохранения Республики Беларусь

УО «Гомельский государственный медицинский университет»

 

Кафедра биологической химии

 

Обсуждено на заседании кафедры (МК или ЦУНМС)

Протокол № _________________200__года

 

 

ЛЕКЦИЯ
по биологической химии

наименование дисциплины

для студентов _2__ курса лечебного факультета

Тема Биохимия мышечной ткани

 

Время 90 мин.

Учебные и воспитательные цели:

Дать понимание следующих предметов:

1. Основные функции и особенности метаболизма мышечной ткани.. Автономность мышечной ткани.

2. Механизм электромеханического сопряжения (теория мышечного сокращения). Роль ионов Ca, протеинкиназ. Характеристика и роль специфических белков мышечной ткани TnC, TnI, TnT, тропомиозина, актомиозина. Механизм расслабления. Роль АТФ-аз, АТФ. Ригорный комплекс.

3. Особенности метаболизма миокарда. Основные причины и механизм развития сердечной недостаточности. Обоснование биохимической коррекции сердечной недостаточности.

4. Гипокинетический синдром, основы патогенеза.

ЛИТЕРАТУРА

Основная

1 Материал лекций.

2 Березов Т. Т., Коровкин Б. Ф. Биологическая химия. М.: Медицина, 1990. С. 504–517; 1998. С. 645–660.

3 Николаев А. Я. Биологическая химия. М.: Высшая школа, 1989. С. 448–460. 2004. С. 518–530.

Дополнительная

4 Бэгшоу К. Мышечное сокращение. М.: Мир, 1985.

5 Марри Р. и др. Биохимия человека. М.: Мир, 1993. Т. 2. С. 332–351.

6 Уайт А. и др. Основы биохимии. М.: Мир, 1981. Т. 3. С. 1400–1424.

7 Албертс Б. и др. Молекулярная биология клетки. М.: Мир, 1994. Т. 2. С. 254–274.

 

МАТЕРИАЛЬНОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ

1. Мультимедийная презентация

 

РАСЧЕТ УЧЕБНОГО ВРЕМЕНИ

№ п/п	Перечень учебных вопросов	Количество выделяемого времени в минутах
1.	Основные функции мышечной ткани (локомоторная, регуляторная и метаболическая). Гипокинетический синдром, основы патогенеза.
2.	Особенности метаболизма мышечной ткани. Типы мышечных волокон, их характеристика (белые, красные, смешанные). Автономность мышечной ткани (запас субстратов, кислорода, макроэргов, набор ферментов, стабилизирующих АТФ.
3.	Механизм электромеханического сопряжения (теория мышечного сокращения). Роль ионов Ca, протеинкиназ. Характеристика и роль специфических белков мышечной ткани TnC, TnI, TnT, тропомиозина, актомиозина. Механизм расслабления. Роль АТФ-аз, АТФ. Ригорный комплекс.
4.	Особенности метаболизма миокарда (кислородная зависимость, аэробный тип обмена, ЛДГ1, ЛДГ2 и т.д.). Основные причины и механизм развития сердечной недостаточности (низкоэнергетическое состояние, увеличение кальция и т.д.). Обоснование биохимической коррекции сердечной недостаточности.

Всего 90 мин