Б) Теория неантихолинэстеразного действия

Наряду с широко рассматриваемой антихолинэстеразной теорией дей­ствия ФОВ, многочисленными исследованиями указывается на то, что она не исчерпывает всех вариантов первичных фармакологических реакций, ответственных как за лечебные, так и за токсические эффекты этих химических соединений.

Одним из возможных вариантов неантихолинэстеразного механизма действия ФОВ является их прямое действие на холинорецепторы (холиномиметическое) с вызыванием эффектов действия на них избытки ацетилхолина. Это вытекает из того, что и холинорецепторы и холинэстеразы адаптированы к одному и тому же медиатору, поэтому ингибиторы холин­эстеразы могут проявлять активность и по отношению к холинорецепторам.

Среди других вариантов неантихолинэстеразного действия ФОВ рас­сматриваются: сенсибилизирующие действие, что связано с изменением реактивности ацетилхолинэстеразы и подпороговой деполяризации; облег­чающее действие, связываемое с замедлением элиминации ацетилхолина и пресинаптическим облегчающим действием.

В патогенезе интоксикации ведущее значение имеет гипоксия сме­шанного генеза - гипоксическая гипоксия обусловленная бронхоспазмом, бронхореей, слабостью дыхательной мускулатуры, парезом или параличом диафрагмы, и циркуляторная гипоксия, вызванная брадикардией и изменением артериального давления.

4. Клиническая картина при различной тяжести поражения.
Осложнения и последствия поражения.
Патологоанатомические изменения.

Все ФОВ вызывают почти одинаковую клинику поражения. Различные клинические формы поражения зависят главным образом от дозы и путей проникновения ОВ в организм.

Клиника ингаляционных поражений. Ингаляционные поражения в зависи­мости от концентрации паров и аэрозолей ОВ в воздухе, экспозиции и состояния организма бывают, легкой, средней и тяжелой степени.

Поражения легкой степени (миотическая форма) развиваются при низких концентрациях ОВ (0,001-0,00001 мг/л воздуха) и при коротких экспозициях. Первым симптомом поражения обычно является чувство стеснения и сдавления в груди (загрудинный эффект). Через 5-7 мин появляется миоз, зрачки суживаются до величины булавочной головки и не расширяются в темноте, что приводит к потере сумеречного зрения. Одновременно появляется спазм аккомодации: цилиарная мышца спастически сокращается, цинновая связка расслабляется, хрусталик становится более выпуклым, что приводит к нарушению аккомодации и снижению зрения вдаль. Наблюдаются: неприятное ощущение в глазах, гиперемия склер, слезотечение, боль в глазницах. Выделяются несколь­ко поражений ФОВ легкой степени: диспноэтическая форма, при которой кроме миоза характерны учащение дыхания, легкая одышка, саливация; невротическая форма, сопровождающая головными болями, беспокойством, бессонницей, возбужденным настроением, чувством тревоги и страха; кардиальная форма с явлениями коронароспазма и кардиалгии; желудочно-кишечная форма, при которой появляются боли типа кишечных колик и диспепсические явления, тошнота, рвота; перкутанная форма, при ко­торой на месте аппликации яда появляется потливость и фибриллярное подергивание.

Симптомы поражения продолжаются в течение первых суток, через 2-5 сут. наступает выздоровление. Такие пораженные, как правило, не нуждаются в госпитализации, они проходят амбулаторное лечение в команде выздорав ливающих ОМедБ дивизии.

Поражение средней степени (бронхоспастичекая форма). При этом к вышеописанным симптомам присоединяется бронхоспазм: затрудняется дыхание, появляются приступы удушья, напоминающие бронхиальную астму. Одновременно отмечаются гиперсаливация, тошнота, рвота, боли в животе, брадикардия. Часто бывают нервно-психическое возбуждение, страх, силь­ная головная боль, Опасность этой формы поражения заключается в том, что в первые часы это может быть замедленная форма тяжелого поражения и в случае недостаточного энергичных мер лечения могут появиться су­дороги и даже наступит летальный исход.

Поражение тяжелой степени (генерализованная или судорожно-паралитичесная форма). В клинике тяжелой формы интоксикации различают три периода (или стадии) состояния пораженного. В начальной стадии через несколько минут после воздействия ОВ состояние пораженного резко ухудшается. У него появляется миоз, затрудненное дыхание, резко выраженный бронхоспазм, приступы удушья, слюнотечение. Характерно шумное дыхание, могут быть влажные хрипы вследствие бронхореи (выде­ления слизи в бронхах). Отмечаются психомоторное возбуждение, голов­ная боль, страх, спутанность сознания, атаксия. Со стороны ЖКТ -спазматические боли в животе, тошнота, рвота. Нарушается зрение вдаль. Заметно выражены слюнотечение и потливость. Начинаются подергивания мимической мускулатуры, наступает потеря сознания и следующая -судорожная стадия поражения. Пораженный падает, появляются сильней­шие тонико-клонические судороги всего тела. Во время судорог зрачки сужены, не реагируют на свет, изо рта выделяется пенистая слюна и слизь. Дыхание судорожное, во время приступа судорог очень слабое, в перерывах между судорогами глубокое клокочущее дыхание. Кожные пок­ровы и видимые слизистые цианотичны. Пульс учащается, АД снижается. Судорожная стадия может длиться несколько минут и даже несколько часов.

В неблагоприятных случаях она переходит в паралитическую или коматозную стадию, при которой судороги ослабевают, а затем прекращаются и развивается глубокая кома. Дыхание становится редким, арит­мичным типа Чейн-Стокса или Куссмауля. Цианоз резко усиливается. Пульс редкий, нитевидный. Наблюдается непроизвольное обхождение мочи и кала. Затем наступает паралич дыхательного центра.

Наиболее опасной является молниеносная форма тяжелого поражения. Пораженный сразу теряет сознание, судорожная стадия кратковременная или даже отсутствует, через 1-3 мин наступает паралитическая стадия и через 5-10 мин - смерть на поле боя (в очаге заражения).

Кожно-резорбтивные поражения могут быть следствием попадания капельножидких 0В на открытые участки кожи или одежду. Наибольшую опасность представляют в этом отношении ви-газы, обладающие чрезвы­чайно высокой кожно-резорбтивной токсичностью. Всасывание 0В через кожу происходит не сразу, поэтому отмечается скрытый период продол­жительностью до ЗО-6О мин. Первый симптом поражения (если на поражен­ном был надет противогаз) - это обычно фибриллярные подергивания мышц в области проникновения 0В. В дальнейшем появляются тремор мышц и все другие симптомы поражения, как при ингаляционном. Если на пораженном был надет противогаз, то миоз отсутствует, наоборот зрачки будут расширены, или миоз появиться позже, в судорожной или паралитической стадии. Следует также отметить, что кожно-резорбтивные поражения труднее других форм поддаются лечению, что можно объяснить продолжением всасывания 0В из подкожно-жировой клетчатки. Судорожная стадия может появиться через 1-3 ч после контакта с 0В, при кажущем­ся благоприятном течении поражения в первые часы.

При поражениях легкой и средней степени тяжести прогноз всегда благоприятный, наступает полное выздоровление. К последствиям отрав­ления средней степени тяжести можно отнести сохраняющиеся в течение 2-3 недель эмоциональную неустойчивость, вегетативную лабильность, мышечную слабость, нарушения со стороны ЖКТ и другие симптомы астеновегетативного синдрома.

При благоприятном исходе тяжелого поражения в течение длитель­ного времени (1,5-2 месяцев и более) у таких больных сохраняются общая слабость, астенизация, нарушение сна, головокружение, головная боль. Кроме того, могут возникать пневмония, острая сердечно-сосудистая недостаточность (причина поздней гибели) и нарушение функции ЖКТ (тошнота, расстройство стула, боли в эпигастральной области).

При вскрытии обнаруживают спазм гладкой: мускулатуры бронхов и кишечника, а также обилие слизи и пенистой жидкости в полости рта, носоглотки и дыхательных путах. Кроме того отмечены гиперемия и отечность внутренних органов, венозный застой в них и темный цвет крови, точечные кровоизлияния в коре, стволовой части мозга и мозжечке. Точечные кровоизлияния находят под эпикардом, эндокардом и под плеврой. Геморрагии встречаются и в паренхиме легких.

Правое предсердие и правый желудочек дилатированы и заполнены сгустками крови легкие воздушны и заполняют всю грудную клетку.

Большую ценность для посмертной диагностики представляют дан­ные, характеризующие активность холинэстеразы трупной крови. Сни­жение активности холинэстеразы при этом может быть обнаружено в течение нескольких суток после гибели пораженного.

Исходя из представлений о механизме действия ФОВ, на протяже­нии многих лет проводится работа по изысканию противоядий среди препаратов холинолитического действия. Такие препараты, как атропин, пентафен, диазил, тропацин, скополамин, спазмолитин, амизил, метамизил и другие холинолитики, детально изучены в эксперименте и клинике.

Между холинолитическими веществами и ацетилхолином отмечается структурное сходство.

Этим можно объяснить и повышенное сродство холинолитиков к холинорецепторам и антагонистические действия между холинолитиками и медиатором за связь с холинорецептором. Холинолитики, блокируя холинорецептор, препятствуют действию на холинорецепторы АХ (или ФОВ), что и определяет их эффективность при интоксикации.

Наиболее полно исследован атропин. Атропин, обладая мускаринолитической активностью, проявляет антагонистические действия по отношению к ФОВ главным образом на уровне периферических "М"-холинорецепторов. Как указывается во многих работах, атропин яв­ляется препаратом выбора практически при всех случаях отрав­ления различными ФОС.

Вероятно, выбор атропина в этих случаях обусловлен, с одной стороны, широкой известностью препарата и большим опытом врачей по использованию атропина при различных патологических состояниях, а с другой - тем обстоятельством, что атропин, являясь препаратом преимущественно периферического действия, вызывает ряд эффектов (мидриаз, сухость кожи, учащение пульса, жажду), которые легко и точно могут регистрироваться без применения специальной аппаратуры, что необходимо для определения насыщения организма холинолитиками.

5. Принципы антидотной терапии.

С тех пор, как стали известны яды (0В), люди неустанно стре­мились отыскать противоядия - средства, при помощи которых можно спасти отравленного человека. Но, прежде чем появились современные антидоты (противоядие), добытые на основе знания механизма действия ядовитых веществ, был пройден многовековой путь исканий, шла борь­ба тенденций: идеалистической и материалистической.

Наиболее правильные представления о действии антидотных средств складывались путем практической проверки простого и верного прин­ципа: яд не следует допускать в организм, а если он все же проник, то следует немедленно изгнать.

При изыскании антидотов ФОВ используется принцип антагонис­тических отношений между ядом и противоядием в действии на холинэргические структуры организма и холинэстеразу. В соответствии с этим работы ведутся в направлении изыскания средств:

ü а) блокирующих холинореактивные системы организма (холинолитики);

ü б) восстанавливающих активность ХЭ (реактиваторы холинэстеразы)

Анализ литературных данных, посвященных изысканию антидотов в ряду холинолитиков, приводит к выводу, что атропиноподобная активность соединений полностью не определяет их антидотной эффек­тивности при отравлении ФОВ. Так, ряд препаратов, значительно уступающих атропину по своей периферической холинолитической актив­ности, напротив, превосходят его по своему антидотному действию (пентафен, артан, дипаркол, апрофен). Отсюда можно заключить, что для проявления высокой антидотной активности при поражении ФОВ необходимо наличие у холинолитиков выраженного центрального дейст­вия (афин, будаксим, тарен).

Вместе с тем эффекты действия центральных холинолитиков на периферии выраженыменее отчетливо, что вызывает затруднение в контроле при повторном применении препаратов. При этом возникает опасность побочного действия этих препаратов на центральную нерв­ную систему.

Открытие такого механизма взаимодействия ФОВ и ХЭ явилась теоретической предпосылкой для поисков специфических реактиваторов этих ферментов. Когда было установлено, что при фосфорилировании ХЭ электрофильный фосфор взаимодействует с нуклеофильными группами эстеразного центра фермента, возникла мысль реактивировать фермент с помощью нуклеофильных агентов. Они должны были стать сильными конкурентами в борьбе за связь с фосфором, чем нуклеофильные группы фермента и в результате взаимодействия с остатком фосфорилированного ингибитора, связанного с ХЭ, как бы отрывать его от фермента и тем самым освобождать для реакции с физиологическим медиатором - АХ. В настоящее время механизм процесса реактивации фосфорилированной ХЭ рассматривается как нуклеофильная атака кислорода оксимной группы реактиватора на атом фосфора в фосфорилированном ферменте.

Из многочисленных, в известной степени гипотетических, пред­ставлений о механизме лечебного действия таких антидотов основное значение придают их способности: дефосфорилировать ХЭ и восстанав­ливать ее активность, деблокировать (десенсибилизировать) холинорецепторы и восстанавливать их функцию, разрушать ФОВ при непос­редственном взаимодействии с ядами.

Реактиваторы ХЭ найдены среди нуклеофильных реагентов, в мо­лекулу которых включены оксимные группировки ( - -ОН), обеспечи­вающие взаимодействие с атомом фосфора в молекуле ФОВ или фосфорилированном ферменте. Наиболее активные реактиваторы относятся к -оксоальдоксимам (МИНА, ДЖА, изонитрозин); биспиридиниевым диоксимам (дипироксим, токсогогин).

Оксимы, в составе алкильных групп которых входит четвертичный азот (дипироксим), являются наиболее мощными реактиваторами ХЭ. Однако они плохо преодолевают гемато-энцефалический барьер и их действие главным образом ограничивается периферией. Оксимы, лишенные катионной группы (изонитрозин), достаточно хорошо проникают в центральную нервную систему, но их реактивационная активность выражена значительно слабее.

Дипироксим рекомендуется вводить по 150 мг (1 мл 15% раствора), не более 1 г в сутки. Эффективность терапии отмечается лишь в те­чение 2 суток. Изонитрозин вводят внутримышечно по 3 мл 40% раст­вора. При коматозном состоянии его вводят внутривенно (или внутримышечно) каждые 30-40 мин. до прекращения миофибрилляций и проясне­ния сознания.

6. Патогенетическая и симптоматическая терапия.
Профилактика поражений.

Основу профилактики поражений ФОС составляют мероприятия, на­правленные в первую очередь на предупреждение возможного попадания яда в организм.

Противогаз надежно защищает органы дыхания от паров и аэрозо­лей ФОС и препятствует проникновению ядов в организм ингаляционным путем. Для предотвращения поступления ФОС в капельножидком, аэро­зольном и парообразном состоянии через кожные покровы используют средства защиты кожи (фильтрующего и изолирующего типа ОЗК, Л-1, ОКЗК).

Системой профилактических мероприятий предусмотрено обезврежи­вание ФОС, попавших на кожу и одежду путем частичной санитарной обработки (ИПП, ДПС) с последующей полной санитарной обработкой (смена белья, мытье под душем). К средствам предупреждения пора­жений ФОС относится и профилактический антидот (П-6 из АИ-2). Заблаговременный прием такого антидота обеспечивает защиту от ФОС в течение нескольких часов.

Мероприятия медицинской помощи при поражениях ФОС сводятся к:

ü а) использованию медицинских средств защиты и выполнению других общепринятых мероприятий, обеспечивающих прекращение поступления 0В в организм;

ü б) применение лекарственных медицинских средств защиты (антидотов);

ü в) применение симптоматических средств и методов.

Известно, что резорбция ФОС с места аппликации чрезвычайно высока. Поэтому все мероприятия, направленные на прекращение дальнейшего всасывания яда с кожи, слизистых глаз, желудка необхо­димо проводить в сжатые сроки. Обезвреживание и удаление ФОС, по­павших на кожные покровы, с помощью жидкости ИПП является важнейшим мероприятием в системе оказания помощи пораженным. Причем частичная санитарная обработка должна быть проведена в первые ми­нуты после заражения.

При попадании ФОС в глаза их промывают немедленно. Для этой цели используют чистую воду. Также необходимо быстро вызвать рво­ту и промыть желудок, если ФОС проникли внутрь с водой или пищей.

Необходимость применения средств и методов симптоматической терапии в комплексном лечении пораженных ФОС определяется прежде всего тем, что антидотные препараты являются эффективными анта­гонистами ФОС лишь при определенных условиях. Антидоты (холинолитики прежде всего), оказывая лечебный эффект, не в состоянии пол­ностью устранить все проявления интоксикации. Именно на коррекцию этих нарушений и направлены методы симптоматической терапии.

Одним из характерных проявлений тяжелых форм отравления ФОС являются судороги, на фоне которых отмечаются выраженные нарушения со стороны дыхания и сердечно-сосудистой деятельности, а также гипоксия.

При продолжительных судорогах, которые не удалось купировать введением холинолитиков, рекомендуется использовать фармакологи­ческие средства, угнетающие ЦНС, обладающие снотворным или нарко­тическим действием (сульфат магния, барбитураты, диазепан).

Как уже отмечалось отравление ФОВ закономерно приводит к возникновению в организме кислородной недостаточности. Развившая­ся гипоксия чрезвычайно неблагоприятно сказывается на всех важнейших функциях. На фоне выраженной гипоксии эффективность холиноли­тиков резко снижается. Поэтому лечебные мероприятия должны быть направлены на устранение гипоксии. С этой целью проводится оксигенотерапия, при необходимости - искусственная вентиляция легких. Устранение циркуляторной гипоксии достигается сочетанным применением оксигенотерапии и лекарственных препаратов, повышающих сосудистый тонус: норадреналин (1 мл - 0,1%-ный раствор); эфедрин (1 мл 5%-ный раствор); мезатон (1мл 1%-ный раствор); кордиамин (1мл).

7. Объем первой медицинской помощи в очаге поражения и
на этапах медэвакуации. Медицинская сортировка и
эвакуационная характеристика пораженных ФОС.

Возможность появления в очаге одновременно большого числа пораженных, бурное развитие клинической картины отравления опа­сность десорбции 0В с обмундирования и, следовательно, угроза повторных заражений определяют специфику мероприятий при оказании медицинской помощи пораженным. При этом решающее значение при­обретают медицинские средства защиты: ИПП, ДПС и антидоты из АИ-2. Их следует применять максимально быстро, что выполнимо только при достаточной подготовке личного состава к оказанию само- и взаимопомощи. Использование средств индивидуальной защиты (противогаз, ОЗК, ОКЗК) и медицинской защиты (ИПП, ДПС, антидот) в сочетании имеет важное значение.

По современным представлениям, более чем в 60% случаев будет наблюдаться тяжелая форма отравлений с судорожным синдромом, ко­матозным состоянием. При этом решающее значение приобретает пра­вильно проведенная медицинская сортировка. Транспортировка таких пораженных на этапы эвакуации допустима только после устранения судорог и выведения пострадавших из коматозного состояния.