ЖЕЛЧНЫЕ ПИГМЕНТЫ (БИЛИРУБИН, УРОБИЛИНОВЫЕ ТЕЛА)

К желчным пигментам относятся билирубин и его производные уробилиновые тела – уробилиноген и стеркобилин, которые являются показателями функционального состояния печени.

БИЛИРУБИН

За сутки у взрослого человека образуется 250-350 мкмоль/л билирубина. У здоровых людей в моче содержится незначительное количество билирубина, которое не обнаруживается стандартными лабораторными методами исследования (общий анализ мочи, биохимический анализ мочи).

Билирубин образуется при распаде гемоглобина, миоглобина, каталазы, пероксидазы, цитохром С в системе фагоцитирующих мононуклеаров. При расщеплении гемоглобина образуется гем и глобин. Глобин гидролизируется до аминокислот и используется в пластическом обмене (синтез белков). Гем, после отщепления железа и кобальта, превращается биливердин. Железо связывается с трансферритинами и откладывается в печени в виде ферритина, а часть поступает в костный мозг, где принимает участие в эритропоэзе. Биливердин при участии билирубинредуктазы восстанавливается в билирубин, который сывороточными белками переносится в печень. Эта фракция билирубина, связанная с белками (альбуминами) крови представляет собой неконъюгированный, свободный билирубин – вещество желтого цвета, нерастворимое в воде и не проходящее через почечный фильтр.

В гепатоцитах с участием ферментов от свободного билирубина отщепляется белок и присоединяется глюкуроновая кислота с образованием конъюгированного связанного билирубина (билирубинглюкуронид) – вещество, легко расворимое в воде, а следовательно, проходимое через почечный фильтр. Связанный (конъюгированный) билирубин с желчью поступает в 12-перстную кишку, в которой после отщепления глюкуроновой кислоты восстанавливается до уробилиногена. Часть уробилиногена сразу всасывается в тонком кишечнике и по системе воротной вены поступает в печень, где окисляется до дипирролов; остальная часть уробилиногена поступает в толстый кишечник и под действием кишечной флоры превращается в стеркобилиноген. Основная часть стеркобилиногена выводится с калом, 10% стеркобилиногена через геморроидальные вены всасывается в кровь и выводится с мочой.

В норме в крови определяется общий билирубин (8,55-20,5 мкмоль/л, из них 75 % свободного и 25 % связанного); в кале – стеркобилин, в моче – уробилиновые тела (уробилиноген и стеркобилиноген); поэтому проба на уробилиновые тела у взрослого человека слабо положительная.

Конъюгированный (связанный) билирубин растворим в воде и способен реагировать с диазореактивом – поэтому эта фракция билирубина получила название «прямой билирубин», а неконъюгированный (свободный) билирубин, нерастворим в воде, не может вступать в реакцию с диазореактивом и получил название «непрямой билирубин».

Характер реакции билирубина с диазореактивом не зависит от связи его с белками, а находится в прямой зависимости от комплекса билирубина с глюкуроновой кислотой. Непрямой билирубин не может проходить через почечный фильтр и поэтому моча здорового человека не содержит этого пигмента.

Появление в моче билирубина наблюдается при увеличении прямого билирубина выше 0,01-0,02г/л («почечный порог билирубина») и указывает на повышение в крови прямой фракции билирубина и является признаком нарушения экскреции желчных пигментов в кишечник. Повышение количества билирубина в моче называется билирубинурия, которая меняет цвет мочи – она становится темной («цвет пива»).

При билирубинемии выше 34 мкмоль/л в организме развивается желтуха. По характеру нарушения пигментного обмена, а также механизму развития выделяют 4 вида желтух: паренхиматозная, механическая, гемолитическая, конъюгационная (ферментативная).

Паренхиматозная желтуха. Паренхиматозная желтуха обусловлена поражением паренхимы печени при вирусном и токсическом гепатите, циррозе печени, токсикозах, метастазах и раке печени, синдроме Дабина-Джонсона (конституционная гипербилирубинурия, обусловленная нарушением переноса связанного билирубина из печеночных клеток в желчь, наследуемая по аутосомно-рецессивному типу). Ведущим механизмом нарушения пигментного обмена при паренхиматозной желтухе является снижение активности глюкуронидтрансферазы, участвующей в конъюгации билирубина с глюкуроновой кислотой и, как следствие, нарушение экскреции желчных пигментов в кишечник.

Для поражения паренхимы печени характерна стадийность изменения желчных пигментов в крови, моче и кале: в начале заболевания в крови накапливается и увеличивается выделение с мочой уробилиноген (поврежденные гепатоциты теряют способность утилизировать уробилиноген, избыток которого направляется в почки и выводится с мочой); в стадию разгара заболевания отмечается холестаз, нарушается отток желчи в кишечник, сдавление гепатоцитов и поступление связанного билирубина в кровь – развивается картина механической желтухи, для которой характерно увеличение связанного билирубина в крови, превышающее «почечный порог», и появление в моче билирубина; кал ахоличен; по мере выздоровления восстанавливается проходимость желчных протоков и функция гепатоцитов – уменьшается или исчезает билирубинурия, появляется обычная окраска кала, однако длительное время сохраняется уробилинурия.

Таким образом, при вирусном гепатите в крови повышается общий билирубин за счет связанной фракции; в начале заболевания и периоде выздоровления наблюдается уробилиурия, а в стадию разгара – билирубинурия и ахоличный кал.

При паренхиматозной желтухе в крови повышается прямой и непрямой билирубин; количество общего билирубина в крови и уробилиногена в моче повышены; а количество стеркобилина в кале – снижено и зависит от тяжести и стадии заболевания.

Механическая желтуха. В основе нарушения пигментного обмена при механической желтухе лежит нарушение выведения прямого билирубина в кишечник (подпеченочный блок), обусловленное обструкцией желчных путей с нарушением оттока желчи или обструкцией общего желчного протока камнем, опухолью, при раке головки поджелудочной железы, дуоденального соска, инфекционного гепатита в разгар заболевания. В крови повышается конъюгированный (прямой) билирубин, который поступает в почки и выводится с мочой. Исчезновение билирубина в моче указывает на полное или частичное восстановление проходимости желчных путей.

При механической желтухе в крови определяется гипербилирубинемия преимущественно за счет прямой (конъюгированной) фракции; количество билрубина в моче увеличено, а уробилиногена – не изменено; в кале – стеркобилин резко снижен или отсутствует.

Гемолитическая желтуха. В основе развития нарушения пигментного обмена при гемолитической желтухе лежит усиленный распад эритроцитов (гемолиз) и ускоренная конъюгация и экскреция билирубина. Развитие гемолитической желтухи характеризуется усиленным распадом эритроцитов в системе фагоцитирующих мононуклеаров с образованием увеличенного количества неконъюгированного (непрямого) билирубина. В крови резко возрастает общий билирубин, в печень поступает большое количество непрямого билирубина, который затем с желчью поступает в кишечник. Там больштнство билирубина превращается в уробилиноген, всасывается в кровь и через портальную вену поступает в печень, где частично нейтрализуется; значительная его часть вновь поступает в кровь и через почки выводится с мочей. В толстом кишечнике уробилиноген под действием кишечной флоры превращается в стеркобилиноген, основная часть которого выводится с калом, придавая ему тёмный шоколадный оттенок. Оставшаяся часть стеркобилиногена всасывается в кровь через геморроидальные вены, а затем выводится с мочой.

При гемолитических состояниях в крови повышается непрямой билирубин за счет свободной фракции; в моче – резко увеличивается уробилин, но билирубин отсутствует, в кале увеличивается стеркобилин.

Гемолитическая желтуха может наблюдаться в момент гемолитического криза при малярии, при серповидно-клеточной анемии, В₁₂-мегалобластной анемии, сепсисе, лейкозах, внутрисосудистом гемолизе, переливании несовместимой крови, отравлении гемолитическими ядами (грибы, змеиный яд и другие токсины).

Увеличение неконъюгированного (непрямого) билирубина в сыворотке крови наблюдается при нарушении пигментного обмена, наследственной патологии – нарушении поглощения и транспорта желчных пигментов:

1) синдром Жильбера – семейная негемолитическая желтуха, характеризующаяся нарушением транспорта свободного билирубина через мембрану гепатоцитов, обусловленным снижением активности фермента глюкуранилтрансферазы;

2) болезнь Криглера-Найяра – увеличение свободного билирубина за счёт отсутствия фермента конъюгирующего билирубина.

Конъюгированная (фермертативная) желтуха. В основе развития ферментативной желтухи лежит нарушение конъюгации билирубина в печени из-за ферментативной недостаточности. Отсюда в крови накапливается непрямой билирубин (до 171 мкмоль/л); в моче – билирубин отсутствует, а уробилин в норме; в кале – стеркобилин понижен.

Физиологическая желтуха новорожденных по механизму развития относится к конъюгированным желтухам и обусловленна дефицитом глюкуронилтрансферазы у некоторых детей из-за временной незрелости печени. Обычно через 10-12 дней после рождения дефицит фермента восстанавливается и желтуха проходит.

УРОБИЛИНОВЫЕ ТЕЛА

К уробилиновым телам относятся уробилиноген, стеркобилиноген. Уробилиноген – вещество, которое образуется из билирубина под действием ферментов бактерий и клеток слизистой оболочки кишечника, которые попадают в кишки с желчью и выводится с каловыми массами и мочой.

В норме в свежей моче всегда находится небольшое количество уробилиногена (не превышать 17 мкмоль/л или 1 мг на 100 мл), который при стоянии мочи, окисляется и переходит в уробилин. Уробилиноген бесцветный, а уробилин желтого цвета, поэтому богатая уробилином моча темнеет при стоянии. В моче новорожденных уробилиновые тела отсутствуют, так как у них в кишечнике нет флоры. Ферменты, способствующие превращению билирубина в уробилиноген и стеркобилиноген. Выделение в мочу уробилиногеновых тел в количествах выше нормы называется уробилиногенурией.

При разных заболеваниях образование уробилиногена может усиливаться, что приводит к повышенному выделению его из организма; либо образование уробилиногена может уменьшаться и тогда он исчезнет из мочи.

Повышенное количество уробилиногена отмечается при всех заболеваниях, которые протекают с интенсивным распадом эритроцитов (гемолизом), потому как при этом освобождающийся гемоглобин служит материалом для образования излишних количеств билирубина, а затем и уробилиногена.

Уробилинурия характерна для гемолитических состояний, в т.ч. гемолитических анемиях, параксизмальной ночной гемоглобинурии, внутрисосудистом гемолизе; болезнь Верльгофа, геморрагические диатезы; рассасывании обширных гематом, особенно при внутренних кровотечениях (желудочно-кишечного тракта, легких, женской половой сферы); наблюдается при паренхиматозных поражениях печени (гепатиты – вирусный, токсический; цирроз печени, опухоли или метастазы в печень, портальная гипертензия, тромбоз портальных вен, эхинококоз), когда из-за функциональной недостаточности печени нарушается утилизация уробилиногена, который накапливается в крови и с мочой выводится из организма; некоторых заболеваниях кишечника (энтериты, запоры, кишечная непроходимость).

Уробилиновые тела могут отсутствовать в моче при дисбактериозе, хронических заболеваниях кишечника, лечении антибиотиками.

Количество уробилиногена в моче могут обозначать в бланке анализа крестами – от слабо положительной реакции (+) до резко положительной (++++).