Закономерности гибели зародышей при АВ0-несовместимости матери и плода

Интенсивность отсева при несовместимости можно рассчитать достаточно точно, принимая, что все достоверные отклонения в рождении детей от теоретически ожидаемых (или контрольных) показателей являются результатом внутриутробной гибели зигот. При некоторых типах браков элиминируется 80 % и более несовместимого потомства, однако также как и для характеристики элиминации зигот с хромосомными аномалиями, интенсивность отсева при АВ0-несовместимости должна рассчитываться на всю популяцию. Расчет интенсивности отсева по парам мать–ребенок дает несколько заниженные оценки, поскольку при этом учитывается только элиминация несовместимого потомства. Так, по данным Головачева (1983), в группе, состоявшей из 2827 пар мать–ребенок, интенсивность элиминации составляла 9,93 %, что в пересчете на всю выборку из 9813 пар индивидуумов равно 2,8 %.

При расчете интенсивности отсева по расщеплению потомства в семьях получают более правильные оценки, так как такой расчет позволяет учитывать отсев, направленный против и несовместимого и совместимого потомства. Так, интенсивность отсева при АВ0-несовместимых браках составляет 3,98 % для выборки, состоящей из 2250 семей, и 3,28 % для популяции г. Ленинграда с учетом резус-отрицательных браков. Согласно некоторым данным, репродуктивные потери при АВ0-несовместимости составляют не менее 3…5%. При этом необходимо иметь в виду, что суммарная оценка отсева зависит от демографических характеристик соотношения числа перво- и повторнобеременных женщин и возрастного состава популяции. Если эти факторы не учитывать, то оценка будет заниженной из-за разнонаправленности векторов отбора.

Репродуктивные потери при АВ0-несовместимости относительно высоки, а их биологический смысл неясен. Последнее особенно бросается в глаза при сравнении с отсевом хромосомных аномалий, при котором биологическое значение гибели носителей аберрации очевидно. Поэтому проблема отсева при АВ0-несовместимости требует самого подробного обсуждения, главным образом в аспекте общих закономерностей отбора и взаимодействия между организмами матери и плода. Высокую интенсивность отсева по АВ0-системе можно объяснить следующим:

1) существующее сейчас распределение групп крови в различных странах возникло недавно, вероятно, в результате смешения рас;

2) отсев при несовместимости является «расплатой» за адаптивность постнатального полиморфизма;

3) биосинтез группоспецифических веществ является одним из обязательных биохимических путей нормального развития, а эффекты действия АВ0-генов (гетерозис, плейотропия и др.) изменяют жизнеспособность эмбрионов;

4) изменения в окружающей среде, воздействующие на современного человека, неблагоприятно отразились на физиологических последствиях АВ0-несовместимости.

Гипотеза 1

Всесторонне проверить первое объяснение в приложении к Rh- и АВ0-системам в настоящее время не представляется возможным. Генетики рассчитали изменение частоты генов рА, qB и r0 в Европе, учитывая факторы миграций, внутриутробного отбора и интегрального гетерозиса. Оказалось, что равновесие частот генов может наступить примерно через 20 поколений, однако, при таком равновесии внутриутробный отсев будет происходить почти с такой же интенсивностью. Таким образом, эти данные не противоречат первой гипотезе, но и прямо не отвечают на поставленный вопрос, так как констатируют лишь факт нестабильности частоты генов среди населения Европы.

В большей степени первую гипотезу подтверждает хорошо известный факт повышения частоты гена r0 (также как иногда и гена cde системы Rh) в некоторых горных изоляторах Европы. Отсутствие гена qB, а иногда даже и рА, у коренного населения Америки также согласуется с этим предположением, хотя в данном случае не исключен дрейф генов.

Гипотеза 2

Обсуждение второй гипотезы целесообразно начать с вопроса о факторах, поддерживающих полиморфизм групп крови. Популяционно-генетические расчеты свидетельствуют о том, что для повышения до существующего уровня частоты мутантных генов системы АВ0 требовалось мощ­ное давление отбора, однако отбор в пользу мутантного гена должен «преодолеть барьер несовместимости между матерью и плодом». Иными слова­ми, интегральный вектор отбора в пользу гетерозигот должен быть больше вектора, направленного в пользу гомозигот, поскольку часть гетерозигот элиминируется при несовместимых по системе АВ0 беременностях. В связи с этим проблема внутриутробной гибели плода при АВ0-несовместимости приобретает принципиальное значение, особенно, если ее анализировать в связи с другими факторами, влияющими на изменение частот генов АВ0-системы в популяции. По данным литературы, представляется ясным только то, что, с одной стороны, имеет место отсев несовместимых с матерью гетерозиготных плодов, а с другой стороны, частоты генов в популяции в течение длительного периода практически не меняются. Следовательно, можно предположить, что существуют какие-то механизмы, обеспечивающие эту стабильность.

По мнению некоторых исследователей, гетерозиготное потомство в браках типа ♀А×♂0; ♀В×♂0 и т. д. (т. е. реципрокных несовместимым), более жизнеспособно, чем гомозиготное, и, следовательно, гетерозиготы могут поддерживать частоту генов в популяции на определенном уровне. Другие исследования показали, что в АВ0-локусе при отборе проявляется эффект гетерозиса. Анализ распределения частот генов групп крови в нескольких европейских и американских популяциях приводит к заключению об адаптивном преимуществе гетерозигот по локусу АВ0. Отечественные генетики показали наличие гетерозиса по АВ0-локусу для популяций коренного населения Сибири. Следует подчеркнуть, что во всех этих исследованиях определялись интегральные векторы отбора, и предполагалось, что гетерозиготы имеют адаптивное преимущество в постнатальный период.

На молекулярном уровне гетерозис по АВ0-локусу объясняется возможностью образования гибридного гетеродимера гликозил-трансферазы у A1B-гетерозигот. Из этого следует, что жизнеспособность особей с генотипом АВ всегда должна быть наивысшей. Такое преимущество является необходимым условием, поддерживающим равновесие генных частот. Однако, по данным некоторых авторов, относительная адаптивная ценность индивидуумов с генотипом АВ ниже, чем индивидуумов со всеми другими генотипами. Кроме того, у женщин с группой крови АВ спонтанные выкидыши наблюдаются достоверно чаще, чем у женщин с группой крови 0.

Однако известно, что у гетерозиготных родителей, например, АВ×АВ или MN×MN, или Нр2-1×Нр2-1, может наблюдаться избыток гетерозиготных детей. Стабильность генных частот в популяции может обеспечиваться также посредством различий в фертильности у индивидуумов с различными группами крови.

Значительное место в процессах, поддерживающих полиморфизм, могут занимать корреляции между группами крови и различными заболеваниями. Однако некоторые исследователи считают, что вопрос о взаимосвязи групп крови с болезнями неинфекционной природы и отбором остается нерешенным. Большинство изученных заболеваний (такие, как рак и язва желудка, инфаркт миокарда) поражают людей уже в том возрасте, когда репродукция прекращается или снижена, и поэтому они незначительно влияют на относительное число аллелей в последующих поколениях. Имеющиеся в настоящее время данные о связи между группами крови и неинфекционной патологией, по-видимому, подтверждают лишь то, что гены групп крови потенциально подвержены действию естественного отбора. Существование таких связей свидетельствует в пользу этиологической роли генетических факторов, однако отсутствие таких связей вовсе не исключает роли генетических факторов.

Ассоциации групп крови А и 0 с предрасположенностью к оспе или чуме, несомненно, могли быть важными факторами полиморфизма человеческих популяций в прошлом. Однако в настоящее время они, очевидно, не могут иметь такого значения. Весьма вероятно также, что в некоторых регионах действовали частные факторы, например географические и климатические. Возможно, меньшая предрасположенность ин­дивидуумов с группой крови 0 к ревматическим заболеваниям могла способствовать распространению гена 0 среди древних обитателей атлантического побережья Европы – кельтов.

Нельзя также игнорировать более общие механизмы, поддерживающие полиморфизм в человеческих популяциях. В основе таких общих механизмов могут лежать процессы адаптации микроорганизма к обмену веществ хозяина. Очевидно, что в популяциях с достаточным числом полиморфных систем процессы адаптации к инфекции занимают больше времени, и в связи с этим же индивидуумы имеют больше, возможностей эффективно мобилизовать специфические иммунные реакции. Эти общие соображения ни в коем случае не умаляют значения поисков конкретных механизмов, поддерживающих полиморфизм генов системы АВ0.

Таким образом, имеющиеся в настоящее время данные до конца не вскрывают механизмы компенсации АВ0-отсева. Эти данные также не проливают света на биологическую роль репродуктивных потерь в АВ0-несовместимых браках. Некоторые исследователи отмечают, что «для АВ0- и Rh-несовместимости положение еще хуже, поскольку в обеих системах отбор направлен против гетерозигот, и, таким образом, они совершенно неустойчивы». Однако эта крайняя точка зрения не разделяется многими исследователями и противоречит нашим данным о существовании внутриутробного отбора в пользу гетерозигот.

Гипотеза 3

Напомним, что АВ0-локус, по-видимому, репрессируется лишь на сравнительно короткий период эмбриогенеза или вообще не репрессируется. Таким образом, необходимо учесть, что принципиально возможно устранение иммунных взаимодействий между матерью и плодом за счет репрессии АВ0-локуса в эмбриогенезе. Данные по биохимии и генетике АВ0-системы свидетельствуют о существовании нескольких путей подавления биосинтеза А- и В- группоспецифических веществ, причем описано несколько рецессивных локусов, контролирующих на различных этапах подавления биосинтеза антигенов А, В или Н(0). Однако ни один из таких рецессивных аллелей не получил достаточного распространения ни в одной из обследованных популяций. Кроме того, АВ0-локус практически функционирует в течение всего онтогенеза. Следовательно, потенциальные возможности регуляции локуса системы АВ0 в раннем онтогенезе не реализуются, и поэтому можно думать об определенном участии АВ0-антигенов в нормальном эмбриогенезе человека.

Однако, поскольку при 10…35 % беременностей выявлены несовместимость матери и плода по системе АВ0, то должен существовать эффективный барьер, препятствующий иммунному конфликту. Действительно, в настоящее время доказано, что между матерью и плодом имеется морфофункциональный барьер, в известной степени предотвращающий иммунные конфликты. Этот барьер создается за счет функционирования различных звеньев — от структурных до динамических, – возникающих при взаимодействии иммунных систем, например Rh и АВ0. Но такой барьер полностью не препятствует возникновению иммунологических реакций со стороны материнского организма ни при нормально протекающей беременности, ни при ее осложнениях. Итак, даже при неполностью эффективном барьере не происходит отбор генов, подавляющих биосинтез группоспецифических веществ в раннем онтогенезе. Это еще раз свидетельствует о самостоятельной роли группоспецифических веществ во внутриутробном развитии и, следовательно, противоречит предположению о пассивной связи этих соединений с постнатальным полиморфизмом.

Исследователи, изучавшие антигены у эмбрионов и новорожденных, установили, что эти антигены присутствуют на ранних эмбриональных стадиях, затем исчезают и могут быть вновь идентифицированы при наступлении эритропоэза. Таким образом, АВ0-антигены имеют определенное значение в развитии клеточного метаболизма в течение одного или более критических периодов развития эмбриона и новорожденного. Некоторые авторы полагают, что вредное воздействие АВ0-несовместимости проявляется в течение ограниченного числа критических периодов (гаметический, эмбриональный и ранний фетальный). Принципиально трудно возражать против гаметической селекции в АВ0-несовместимых браках, однако нельзя и переоценивать этого типа отбора. Так, преобладание АВ0-несовместимого потомства служит еще одним аргументом против мнения о заметном вкладе гаметической селекции в отсев.

Вероятно, гибель зародышей совпадает с критическими периодами, приходящимися на имплантацию бластоцисты (на 4…6-й неделе развития) и период, предшествующий особенно быстрому росту зачатка плаценты. Начиная с 4…6-й недели беременности и кончая, примерно, 15…17-й неделей, действие АВ0-несовместимости на плод проявляется в учащении самопроизвольных выкидышей. Когда плацента формируется и начинает функционировать как орган, т. е. примерно с 14…15-й недели развития, гибель эмбрионов и последующие выкидыши, ассоциирующиеся с АВ0-несовместимостью, не наблюдаются вплоть до перинатального периода.

Эффект несовместимости в перинатальный период связан, вероятно, с повышением проницаемости плаценты для антител, что наблюдается незадолго до родов. Физиологический характер подобного явления не вызывает сомнений, поскольку при этом обеспечивается пассивная иммуниза­ция плода материнскими антителами. Но вместе с антителами, направленными против инфекций и неспецифических гуморальных факторов иммуни­тета, в организм плода также проникают анти-А- и анти-В-антитела, которые при несовместимости вызывают патологические процессы у новорожденных, в частности эритробластоз. Летальные формы АВ0-несовместимости крайне редки, хотя легкие формы несовместимости могут быть выявлены у 7,1% новорожденных. Как подчеркивает Ж. Доссе (1959), незначительные последствия несовместимости по системе АВ0 наблюдаются в 2—3 раза чаще, чем по другим системам. АВ0-несовместимость также является частой причиной изменения функционального состояния новорожденных. Редкость тяжелых форм осложнений при АВ0-несовместимости объясняется существованием эффективных защитных механизмов, направленных против иммунологического конфликта в перинатальном периоде. Одним из таких механизмов является низкая антигенная активность А- и В-субстанций в эритроцитах плода и новорожденного, т. е. частичная репрессия локусов А и В, которая но каким-то причинам не происходит на ранних этапах эмбриогенеза. Таким образом, отсев потомства при АВ0-несовместимых браках различается по механизмам в зависимости от периодов внутриутробного развития.

Данные о преобладании несовместимого потомства вносят новый аспект в проблему внутриутробного отсева. Благодаря преобладанию то несовместимого, то совместимого потомства направления отбора еще в период утробного развития могут быть сбалансированы. Естественно, что динамическая компенсация имеет преимуществ тем больше, чем на более ранних стадиях развития она происходит. Поэтому пренатальное поддержание полиморфизма генов групп крови должно иметь большое биологическое значение. По аналогии с постнатальным периодом не исключено, что в основе преобладания несовместимого потомства у молодых первобеременных женщин лежит гетерозис по АВ0-локусу. При последующих беременностях происходит иммунизация материнского организма, и логично предположить, что «повреждение» зародыша материнскими анти-А- и анти-В-антителами может превысить эффект гетерозиготности. Тогда проявляется классический феномен внутриутробного отсева несовместимого потомства. Таким образом, учитывая смену направлений отсева, поставленный выше вопрос об имманентности утробного отбора по отношению к полиморфизму генов групп крови в известной мере теряет свой смысл. Данные по биохимической генетике системы АВ0 также говорят не в пользу этой гипотезы. Следовательно, сравнительно высокая эмбриональная смертность при АВ0-несовместимых браках не может рассматриваться только как дань адаптивности постнатальному полиморфизму.

С позиций эволюционной генетики также представляется маловероятным, что полиморфизм групп крови пассивно связан с нормальным эмбриогенезом. Система АВ0 или близкие к ней системы найдены у многих приматов, в том числе и среди человекообразных обезьян, что свидетельствует о вероятном существовании подобной системы и среди прямых предков человека. В этом аспекте представляется неправдоподобным существование пренатального иммунологического груза «в чистом виде» в филогенезе рода Homo на протяжении нескольких миллионов лет. Следовательно, логично предположить, что иммунологические механизмы, связанные с функционированием АВ0-локуса вовлекаются в процессы нормального эмбриогенеза. В связи с этим интересна гипотеза, согласно которой несовместимость между матерью и плодом является необходимым условием развития нормальной беременности. По аналогии с некоторыми явлениями трансплантационного иммунитета автор предположил, что пролиферативные процессы при образовании плаценты обусловлены несовместимостью между матерью и зародышем, и антигенное сходство при прочих равных условиях ведет к снижению массы плаценты и плода. При клинических исследованиях, посвященных изучению влияния АВ0-несовместимости на массу плаценты не получены однозначные результаты. Однако рассматриваемая гипотеза нашла подтверждение в экспериментальных работах, в которых показано, что при антигенной несовместимости имеется достоверное физиологическое увеличение массы плаценты. Также оказалось, что при иммунизации самки антигенами самца массы плаценты и плода увеличиваются, при этом также повышается вероятность успешных имплантаций.

Отечественные исследователи, проводя межлинейную пересадку бластоцист у мышей, выявили, что увеличение массы и жизнеспособности гибридных эмбрионов обусловлено не гетерозиготностью как таковой, а их большой антигенной несхожестью с организмом самки. Однако снижение массы плаценты и плода при приобретении организмом самки толерантности к антигенам самца может быть связано не только с отсутствием иммунологического распознавания, но и с явлением трансплантационной депрессии. Последним можно объяснить противоречивость клинических данных о влиянии несовместимости на массу плаценты.

Гибель совместимого потомства при АВ0-несовместимых браках позволяет предположить, что гетерозис по АВ0-локусу основан на механизмах иммунного взаимодействия между матерью и плодом. Правда, механизмы гетерозиса могут быть множественными даже в отношении одного локуса, и поэтому вряд ли целесообразно настаивать на исключительности иммунного механизма. Действительно, локализация АВ0-субстанций в клеточных мембранах подавляющего большинства тканей свидетельствует об участии этих веществ в функциональной организации клетки и, следовательно, позволяет предполагать о других путях реализации гетерозиса по АВ0-локусу в эмбриогенезе. Вместе с тем иммунобиологический механизм гетерозиса лучше согласуется с представлениями об эмбриональном гомеостазе, поскольку другие эффекты гетерозиса обычно выявляются в экстремальных условиях.

По системе HLA также получены данные, свидетельствующие об иммунобиологической природе эмбрионального гетерозиса. Так, показано, что несовместимость по системе HLA благоприятно влияет на течение беременности и развитие плода. He получены убедительные данные о связи HLA-несовместимости со спонтанными выкидышами. Отбор в пользу несовместимого по HLA-системе потомства выявлен и при обследовании детей от кровнородственных браков, при которых гетерозиготность оставалась высокой, несмотря на тесный инбридинг.

Итак, по-видимому, гены АВ0-системы участвуют в процессе нормального эмбриогенеза, поэтому они не репрессируются. Благодаря неоднозначности своего проявления в различные периоды эмбриогенеза и таким эффектам, как плейотропия и гетерозис, гены АВ0-системы изменяют жизнеспособность эмбрионов, что иногда ведет к селективной гибели носителей определенных генотипов.

Гипотеза 4

На четвертый вопрос, действуют ли на внутриутробный отсев изменения в окружающей среде и некоторые другие факторы, помогают ответить полученные нами данные о влиянии медицинских абортов, токсикозов беременности и возрасте женщины.

Отсутствие влияния на отсев такого сильного вмешательства, как медицинские аборты, является достаточно веским аргументом против предположения о том, что изменения условий жизни повлекли за собой увеличение интенсивности отсева.

Отсутствие эффекта токсикозов беременности также подтверждает эту точку зрения. Однако увеличение материнского возраста не повысило интенсивность отсева, а лишь изменило его направленность. До сих пор мы не касались вопроса о причинах смены вектора отсева у повторнобеременных женщин. Возможно, что такое изменение у повторнобеременных женщин старшего возраста связано, во-первых, с некоторым возрастным изменением общих и местных иммунных реакций материнского организма па плод и, во-вторых, с увеличением вероятности внутриутробной гибели плода. При такой ситуации, естественно, лучше развиваются более несовместимые с матерью зародыши, что и ведет к изменению направления векторов отсева.