Классификация ВОЗ острых лимфобластных лейкозов

- ОЛЛ из предшественников В-клеток (цитогенетические подгруппы):

t (9;22) (q34;q11),

t (V;11) (V;q23),

t (1;19) (q23;p13),

t (12;21) (q23;p11);

- ОЛЛ из клеток предшественников Т-клеток;

- острый лейкоз Беркитта.

В ВОЗ-классификации ОЛ делят на миелоидные и лимфобластные, и не используется термин «острые нелимфо­бластные лейкозы».

Клиника ОЛ неспецифична, вариабельна и обусловлена последствиями нарушения нормального кроветворения и поражением опухолевыми клетками других органов и систем. Основные проявления ОЛ связаны с поражением и нарушением функции внутрен­них органов, интоксикацией, АН, кровоточивостью, а также развитием различных инфекций. Иногда ОЛ развива­ется исподволь, проявляясь слабостью, потливостью, сонливостью. Боли в костях и суставах могут встречаться у 25-79% больных, повышение температуры без явных признаков инфекции у 50%, снижение массы тела у 20-60% пациентов. Геморрагические высы­пания в виде петехий и экхимозов на коже и повышенная крово­точивость имеют место на фоне тромбоцитопении. Наиболее опасны и выраже­ны геморрагические проявления у больных ОПрЛ, что обусловлено высокой частотой развития ДВС.

Инфекции диагносцируются у 10-20% больных ОЛ и могут быть бактериальными, вирусными, грибковыми, системными и локализованными. Сочетание инфекционных ос­ложнений с нейтропенией является весьма частым проявлением заболевания. При М4 и М5 вариантах наблюдаются гиперплазия десен и опухолевая инфильтрация кожи. При ОМонЛ встречаются также гингивиты, гиперплазия слизис­той рта и ЖКТ за счет специфической инфильтрации.

Гепатоспленомегалия при ОМЛ отме­чается у 50% больных, а при ОЛЛ – у 75% пациентов. Увеличе­ние периферических лимфоузлов также обнаруживается у боль­ных ОЛЛ.

В начале болезни центральная нервная система (ЦНС) редко вовлекается в патологический процесс. Специфическое пораже­ние ЦНС при ОМЛ встречается у 5% больных, а при ОЛЛ у 15-20% пациентов. Гематологическая картина проявляется нормохромной АН, тромбоцитопенией и нейтропенией. Число лейкоцитов может быть повышено до гиперлейкоцитоза (более 100х10⁹/л), снижено или оставаться в норме.

В лейкоцитарной формуле обнаруживаются бластные элемен­ты. Характерен так называемый «лейкемический провал», выра­жающийся в отсутствии промежуточных клеточных форм между бластами и зрелыми клетками.

Если полная клинико-гематологическая ремиссия сохраняется 5 лет, то можно условно говорить о выздоровлении от ОЛ, т.к. как через 5-7 лет после достижения ремиссии рецидивы заболевания возникают крайне редко.

Рецидив ОЛпроявляется появлением в кост­ном мозге более 5% бластных клеток или может быть внекос­тномозговым с любой локализацией опухолевой инфильтрации. Если рецидив ОЛ развивается после первой ремиссии, говорят о первом рецидиве, если появляется после второй ре­миссии - о втором рецидиве и т. д. При неэффективности мно­гочисленных курсов химиотерапии, схем второй и третьей ли­нии терапии, при развитии полиорганной недостаточности и неуклонной прогрессии опухолевого роста выделяют еще терминальную стадию ОЛ, подразумевая невозмож­ность достижения ремиссии с помощью использования совре­менного арсенала методов лечения.

Прогностические факторы. Факторы благоприятного и неблагоприят­ного прогноза: возраст, исходный соматический ста­тус пациента, начальный уровень лейкоцитов, присутствие спе­цифических цитогенетических поломок, наличие в анамнезе предшествующего МДС или химиотерапии, формы (варианты) ОЛ, отсутствие достижения полной ремиссии пос­ле первого цикла индукционной терапии.

Одним из важнейших факторов прогноза является также вы­бор адекватной химиотерапии в соответствии с формой ОЛ, когда дозы цитостатических препаратов и интервалы между циклами неукоснительно соблюдаются, когда проводится целенаправлен­ная сопроводительная терапия, когда правильно оцениваются кри­терии ремиссии и рецидива болезни. Более молодой возраст и болеепродолжительная первая пол­ная клинико-гематологическая ремиссия служат болееблагопри­ятным прогнозом для безрецидивного выживания пациентов и для достижения второй полной ремиссии.

Для миелоидных вариантов ОЛ неблагоприятны­ми прогностическими факторами считаются: возраст старше 60 лет, начальный уровень лейкоцитов более 100х10⁹/ л, предшествую­щие МДС и химиотерапия, вторичный ОЛ, варианты по ФАБ-классификации М0, М5а, М6, М7 и отсутствие полной ремиссии после первого цикла индукционной терапии и цитоге­нетические нарушения (-5/del 5, -7/del 7, 3q-, t (9;22), 11q23, t(10;11), t(6;9), del (9q), вовлечение 20q, 21q, 17р, 3 и наличие ком­плексных нарушений.

Неблагоприятными прогностическими факторами при ОЛЛ являются возраст старше 35 лет и особенно старше 50 лет, высокий уровень лейкоцитов в дебюте заболевания, присутствие филадель­фийской хромосомы, «общий» и пре-В-ОЛЛ, долгое (более4-5 не­дель) достижение полной клинико-гематологической ремиссии, наличие хромосомных аберраций t (9; 22) и t ( 4; 11 ). Больных, имеющих эти показатели, относят к группе высокого риска.

Лечение.Терапия ОЛ складывается из не­скольких этапов, включающих индукцию ремиссии (см. таблицу 2), консолида­цию (см. таблицу 3), поддерживающее лечение и профилактику нейролейкоза. Лечение ОЛ характеризуется так­же многокомпонентностью, элементы которой направлены на пре­дупреждение развития и купирование осложнений, обусловлен­ных как самим опухолевым процессом, так и проводимой химиотерапией. Начальной целью терапииОЛ яв­ляется максимально быстрое удаление лейкозных клеток и дос­тижение полной клинико-гематологической ремиссии.

Полной ремиссиейсчитается состояние, когда исчезают кли­нические признаки болезни и обнаруживается нормальная или субнормальная клеточность костного мозга с содержанием менее 5 % бластов при нормальном соотношении всех трех ростков кро­ветворения. В периферической крови не должно быть бластных клеток, количество гранулоцитов составляет не менее 1х10⁹ / л, тромбоцитов 100х10⁹/ л, отсутствуют внекостномозго­вые очаги лейкозного поражения. В этот период признаки лей­козного поражения не обнаруживаются обычными морфологичес­кими методами, хотя в начале полной клинико-гематологической ремиссии в организме больного остается определенное количество резидуальных (остаточных) лейкозных клеток (10⁸-10⁹), тогда как в дебюте их число составляло не менее 10¹². Они могут быть обна­ружены более чувствительными молекулярно-генетическими и иммунологическими методами. Поэтому термин «полная ремис­сия» не является синонимом «излечения». В связи с этим целесообразно выделить стадию (фазу) минимальной оста­точной (резидуальной) болезни ОЛ. В биологичес­ком плане полная ремиссия означает исчезновение лейкозного клона и возобновление нормальной поликлональнойпролифе­рации кроветворных клеток.

На следующем этапе терапии ОЛ проводится кон­солидация ремиссии, то есть закрепление достигнутого лечебного эффекта, целью которой является полная элиминация лейкозных клеток, остающихся после индукционной терапии, и снижение риска рецидива заболевания. Данный этап лечения можно рассматри­вать как вытеснение минимальной резидуальной болезни. Детек­ция количества резидуальных клеток на этапах индукции и кон­солидации ремиссии используется в настоящее время в качестве прогностических критериев. Отсутствие лейкозных клеток, уста­навливаемое с помощью цитогенетического и молекулярно-гене­тических методов исследования, свидетельствует не только о пол­ной клинико-гематологической ремиссии, но и полной цитогене­тической и молекулярно-генетической ремиссии ОЛ.

На этапе консолидации обычно используются наиболее агрес­сивные, высокодозные программы химиотерапии, обычно 2-4 кур­са, которые могут включать стадию интенсификации или транс­плантацию гемопоэтических стволовых клеток.

На третьем этапе проводится поддерживающая (противоре­цидивная) терапия ОЛ малыми дозами цитостати­ческих препаратов на возможно сохраняющийся опухолевый клон. Противорецидивная терапия особенно показана у пожилых па­циентов, страдающих ОМЛ, которым невозможно проводить ин­тенсивные курсы консолидации.

Профилактика, а при необходимости и лечение нейролейкоза, особенно при ОЛЛ, миеломонобластном и монобластном вариантах ОЛ являются исключительно важным компонентом программной терапии. Данный компонент составляет неотъемле­мую часть этапной терапии патологического процесса, включая индукцию ремиссии, консолидацию и поддерживающую терапию. Профилактику нейролейкоза проводят в первой фазе индук­ционного лечения ОЛЛ. Люмбальные пункции с введением трех препаратов (метатрексат, цитозар и дексаметазон) выполняют каждые 2-3 дня - всего 5 интрате­кальных введений. Затем в течение 2,5-3 лет выполняют профи­лактические пункции 1 раз в 3 месяца.

Лечение нейролейкемии проводят по общим правилам для миелоидных и лимфобластных ОЛ. Цитостатические препараты вводят интратекально до нормализации показателей ликвора и получения трех нормальных ликворограмм. Затем в течение 2-3 недель проводят облучение головы в дозе 24 Гр.

Основным методом лечения ОЛ является ис­пользование цитостатических препаратов по соответствующим про­граммам с целью максимально полного уничтожения лейкемического клона, но без проведения сопроводительной терапии, терапии под­держки выхаживание больных в период постцитостатической ап­лазии кроветворения обеспечить невозможно. Сопроводительная терапия направлена как на профилактику осложнений, так и на их лечение, является неотъемлемой частью лечения больных ОЛ. Лечение включает в себя обеспечение адекватного сосудистого доступа, предупреждение и лечение син­дрома лизиса опухолевых клеток (водная нагрузка, форсирован­ный диурез, аллопуринол), геморрагических осложнений с помощью заместительных трансфузий тромбоцитов, АН, переливанием эрит­роцитной массы, электролитных и гемокоагуляционных нарушений, инфекционных осложнений и нейтропении. Сопроводительная терапия предусматривает также применение колониестимулирующих ростовых факторов, профилактику и лечение цитостатической кардиомиопатии, тошноты и рвоты, использования средств для парентерального питания. Ее составной частью является инфузи­онно- детоксическая терапия.

Лечение осложнений, развивающихся в период миелотоксичес­кой депрессии гемопоэза, требует огромных затрат. Наиболее час­то возникающими, опасными для жизни пациентов являются ин­фекционные осложнения, которые наблюдаются у 70-80% боль­ных в период проведения индукции ремиссии. Основной принцип их лечения - эмпирическая терапия антибиотиками широкого спектра действия.

Химиотерапия острых нелимфобластных лейкозов.Длявы­бора тактики терапии и определения прогноза принципиально точное установление диагноза ОЛ с использованием всех возможностей лабораторных методов, включая цитогенетические, молекулярно-генетические методы, иммунофенотипирование, а также иммуногистохимические исследования, позволяющие отличить ОЛЛ от миелоидного лейкоза (таблица 2, 3).

Таблица 2.