Механизм действия, роль в обмене, метаболизм в тканях

Механизмы действия эстрогенов следующие:
1. Прямая стимуляция клеточной пролиферации за счет взаимодействия эстрадиола, связанного с эстрогенным рецептором ядерной ДНК.
2. Непрямой механизм за счет индукции синтеза факторов роста,
действующих на эпителий молочной железы аутокринно и паракринно.
3. Стимуляция клеточного роста за счет отрицательной обратной связи, при которой эстрогены нивелируют - эффекты ингибирующих факторов роста.

При действии стероидных гормонов на клетки-мишени происходит не только взаимодействие с рецепторами, но и изменение числа рецепторов. Например, число рецепторов в цитоплазме для эстрадиола в матке (около 20 000-40 000) при действии физиологических доз снижается примерно наполовину. Уменьшение содержания цитозольных рецепторов стимулирует их новый синтез, в результате через 18-24 ч после этого достигается их исходный уровень. Стероиды регулируют не только число своих собственных рецепторов, но и модулируют численность рецепторов других стероидов. Так, эстрогены стимулируют рецепторы для прогестерона, в то время как прогестерон, как правило, понижает их концентрацию. Рецепторы андрогенов модулируются эстрогенами. Поскольку связывание цитозольных рецепторов со стероидами (оккупация рецептора) является предпосылкой для функций гормонозависимых клеток, то можно сделать выводы, имеющие определенное практическое значение для терапии гормонозависимых опухолей. Это относится, например, к раку молочной железы. Примерно у 25-30% больных с прогрессирующим раком молочной железы обнаруживают объективную ремиссию при эндокринной терапии. Известно, что около 90% больных, у которых содержание рецепторов эстрогенов выше определенной величины (около 30% всех опухолей молочной железы), эндокринная терапия (применение больших доз андрогенов, экстрогенов или антиэстрогенов) может вызывать ремиссию. Опухоли с большим количеством рецепторов имеют меньшие вероятность и быстроту рецидива, чем те, у которых мало рецепторов.

Этапы транспорта и взаимодействия эстрогена в клетке-мишени, представляются следующим образом: комплекс рецептор — гормон транспортируется из цитоплазмы в ядро и взаимодействует с генетическим аппаратом клетки, вызывая синтез специфических белков de novo, определяющих физиологический ответ клетки с последующим каскадом различных метаболических (анаболических) процессов в клетке. Ответ клетки на воздействие стероидного гормона определяется не только рецепторными, генетическими факторами, но и полом, возрастом, а также условиями окружающей среды (время суток, сезон, температура, питание), предшествующими или сопутствующими заболеваниями, воздействием других гормонов и лекарств.

У женщин эстрогены участвуют в контроле овуляции, подготавливают репродуктивные органы к оплодотворению и имплантации. В фолликулярную фазу цикла под влиянием пульсаторной секреции ГнРГ происходит выделение ЛГ и ФСГ из передней доли гипофиза. ФСГ стимулирует рост фолликулов яичника и регулирует активность ароматазы в клетках гранулезы, стимулируя таким образом синтез эстрогенов. Эстрогены, в свою очередь, по механизму отрицательной обратной связи регулируют синтез ФСГ. В раннюю фолликулярную фазу низкий уровень эстрогенов стимулирует синтез ФСГ, а по мере повышения концентрации эстрогенов синтез ФСГ снижается. При этом в позднюю фолликулярную фазу подъем уровня эстрогенов по механизму положительной обратной связи стимулирует выброс ЛГ и овуляцию. В фолликулярную (пролиферативную) фазу цикла эстрогены подготавливают эндометрий к овуляции. Они стимулируют пролиферацию желез, рост стромы и сосудов эндометрия, а также повышают количество прогестероновых рецепторов на поверхности его клеток, что позволяет прогестерону осуществлять свое влияние во второй, лютеиновой, фазе цикла. Прогестерон стимулирует секреторную трансформацию эндометрия, обеспечивая наилучшие условия для имплантации.
У мужчин эстрогены действуют на костную ткань, влияют на сперматогенез и контролируют поведенческие реакции.
Эстрогены оказывают также влияние на минеральный, углеводный, белковый и жировой обмены.

При действии на костную ткань эстрогены регулируют функцию остеобластов и увеличивают синтез коллагена I типа, остеокальцина, остеопонтина, остеонектина, ЩФ и других продуктов синтеза дифференцированных остеобластов. Однако основным эффектом эстрогенов является уменьшение числа и снижение активности остеокластов, осуществляемое путем предотвращения перехода клеток-предшественников в зрелые остеокласты и повышением в них скорости апоптоза. Таким образом, эстрогены стимулируют синтез и сдерживают резорбцию костной ткани.
На метаболизм жиров эстрогены также оказывают большое влияние. Они увеличивают уровень липопротеинов высокой плотности и снижают уровень липопротеинов низкой плотности. Обнаружение рецепторов эстрогенов в ткани печени позволяет предположить, что этот эффект обусловлен прямым влиянием эстрогенов на метаболизм липопротеинов в печени. Также эстрогены незначительно повышают уровень триглицеридов в плазме крови, но снижают общий уровень холестерина в крови. В то же время они повышают насыщаемость желчи холестерином, что, по-видимому, связано с увеличением образования камней у некоторых женщин, длительно применяющих эстрогены.
Данные о влиянии эстрогенов на углеводный обмен несколько противоречивы. Было показано, что применение чистых эстрогенов ведет к снижению уровня глюкозы и инсулина в крови.

Эстрогены также оказывают влияние на белковый обмен. В частности, они повышают синтез в печени различных белков плазмы, за счет чего в плазме крови повышается уровень кортизолсвязывающего глобулина (транскортина), ТСГ и глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), участвующего в связывании эстрогенов и андрогенов. Также эстрогены повышают синтез фибриногена, VII, VIII, X и XI факторов свертывания, что приводит к повышению свертываемости крови.
Эстрогены обладают определенным кратковременным сосудорасширяющим действием, вероятно, за счет активации продукции оксида азота и простациклина в эндотелии сосудов. Также эстрогены стимулируют синтез эндотелия и ингибируют пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов.

Разрабатываемая сегодня, главным образом за рубежом, концепция кардиопротекторного влияния эстрогенных лекарственных препаратов основана на большом клиническом материале, свидетельствующем о способности эстрогенов предотвращать и задерживать прогрессирование ИБС, артериальной гипертонии (АГ), пароксизмальных форм нарушения сердечного ритма (НРС), атеросклероза - прежде всего у женщин с дефицитом эстрогенов

Большинство авторов указывают на благоприятное влияние эстрогенов на содержание липопротеидов плазмы крови (уменьшение фракции ЛНП и увеличение ЛВП) и холестерина, а также на метаболизм холестерина в сосудистой стенке (ингибирование процессов захвата и деградации), что является важным компонентом механизма антиатеросклеротического действия эндогенных эстрогенов и эстрогенных лекарственных препаратов.

Радиолигандный анализ позволил установить наличие специфических рецепторов к эстрогенам в миокардиальной ткани и ГМК коронарных сосудов.

Известно, что эстрогены оказывают выраженный анаболический эффект, усиливая синтез всех фракций РНК; повышенное количество рибосом и информационных РНК увеличивают в конечном итоге синтез белка в клетке. Так, трофическое действие эстрогенов на КМЦ было показано в опытах на половозрелых самках крыс (Польшин В.В., Каладзе Л.В., 1982): после двусторонней гонадэктомии в сердечной ткани развивалась белковая дистрофия, уменьшалось количество гликогена; наблюдались застойные явления, сопровождающиеся стазами, отеками и диапедезными кровоизлияниями, склерозированием стенки сердца.