ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ БИОХИМИЯ

Задача №1. У людей, длительно употребляющих алкоголь, снижается эффективность некоторых лекарств, а также наркотических средств при хирургическом вмешательстве. Почему изменяется скорость биотрансформации лекарственных веществ у этих людей? Для ответа:

а) напишите реакции катаболизма этанола;

б) объясните, как влияет этанол на активность микросомального окисления в печени.

Задача №2. Дозы некоторых лекарств при систематическом приеме необходимо увеличивать, так как их действие на организм ослабляется. Объясните, почему это происходит?

Задача №3. Действие на организм большинства лекарств прекращается через определенное время после их приема. Прекращение действия может происходить потому, что лекарство выводится из организма в неизменном виде или в виде продуктов его химической модификации. Какими свойствами должны обладать лекарственные средства, чтобы они в неизменном виде выводились из организма?

Задача №4. В загрязненном воздухе городов, каменноугольной смоле и табачном дыме содержатся полициклические углеводороды, которые могут вызывать раковые заболевания. Какой конечный метаболит образуется в организме из полициклических углеводородов при участии микросомальной системы окисления? Для ответа на вопрос:

а) напишите схему катаболизма полициклических углеводородов;

б) объясните, почему конечный метаболит может вызывать раковые заболевания.

Задача №5. Царь Митридат (Крымское царство) систематически принимал небольшие дозы растительных ядов, чтобы не пострадать при остром отравлении. На чем основан «эффект Митридата»? Для ответа:

а) напишите схему обезвреживания токсических веществ, укажите ферменты и коферменты;

б) объясните, почему систематический прием небольших доз растительных ядов позволил царю избежать острого отравления.

Задача №6. Пролекарства – предшественники лекарств - неактивные соединения, из которых вследствие метаболизма в организме образуются фармакологически активные соединения. Идеальным было бы создание такого пролекарства, которое освобождало бы активное вещество только у органа-мишени. Примером такого пролекарства является ацикловир. Ацикловир (зовиракс) – противовирусное средство – превращается в активное вещество в инфицированных вирусом клетках. Каким образом достигается специфичность действия?

ОТВЕТЫ

ХИМИЯ АМИНОКИСЛОТ И БЕЛКОВ

1.Глицин и аланин останутся на старте; глутамат будет двигаться к положительно заряженному аноду (+), аргинин, лизин, гистидин будут двигаться к отрицательно заряженному катоду (-).

2.Метионин-триптофан-треонин.

3.Молекулярная масса альбумина около 35000.

4.Хранить в холодильнике при температуре не выше 10^ОС, растворять сухие препараты охлажденной до комнатной температуры кипяченой водой (чтобы избежать денатурации).

5.Возможно, отщепились аминокислоты с гидрофильными радикалами, поэтому растворимость белка снизилась.

6.Известно, что устойчивость белков в изоэлектрической точке (ИЭТ) к действию неблагоприятных факторов снижается. Изоэлектрическая точка казеина лежит в кислой среде, поэтому устойчивость белка к нагреванию снизилась, он денатурировал.

7.Они обладают высокой гидрофильностью, так как имеют ОН-группы, благодаря которым образуют водородные связи и изменяют конформацию белков вплоть до денатурации.

8.Можно предположить, что их длительный и более сильный эффект связан с тем, что модифицированные лиганды медленнее разрушаются в организме, а значит действуют на белки больший период времени.

ФЕРМЕНТЫ

1.Специфичность пептидаз свертывающей системы крови выше, чем специфичность пептидаз пищеварительного тракта. Это объясняется количеством и разнообразием субстратов. Пептидазы каскада свертывания крови входят в состав 3-х ферментативных комплексов и количество субстратов для них ограничено. Пептидазы пищеварительного тракта действуют на определенные связи в любых пищевых белках и таких белков множество.

2.д.

3.Для сохранения сладкого вкуса початков кукурузы требуется прекратить превращение глюкозы в крахмал. Для этого необходимо денатурировать, и таким образом, инактивировать ферменты, катализирующие этот процесс. Это достигается путем кипячения початков сразу после сбора.

4.Протеинкиназа переносит фосфат с АТФ на белки, фосфорилируя их. цАМФ является аллостерическим активатором этого фермента. АТФ и цАМФ содержат в своем составе аденин и рибозу, но отличаются по количеству остатков фосфорной кислоты. В АТФ содержится 3 остатка фосфорной кислоты, в цАМФ – только один остаток. Кроме того, в цАМФ фосфорная кислота связана с 3 и 5 атомами углерода рибозы, образуя цикл. Таким образом, АТФ и цАМФ отличаются по своему составу и строению, поэтому будут связываться с разными центрами протеинкиназы: АТФ присоединяется к активному центру, цАМФ – к аллостерическому.

5.Активность кислой фосфатазы равна разности общей активности (без добавления тартрат-ионов) и активности после добавления этих ионов.

6.5 х 10¹⁴ минут

7.а) класс оксидоредуктаз; б) класс лиаз; в) класс гидролаз;

г) класс трансфераз.

8.Типы регуляции: аллостерический, химическая модификация, взаимодействие белок-белок, конкурентное ингибирование. 1 –аллостерическая регуляция; 2 – химическая модификация (фосфорилирование-дефосфорилирование); 3 – ограниченный протеолиз; 4 – взаимодействие белок-белок.

9.Ингибиторы пептидаз свертывающей системы приводят к снижению свертываемости. Так как свертываемость уже снижена, применять ингибиторы нельзя, так как их применение еще больше снизит свертываемость.

10.Метанол под действием алкогольдегидрогеназы превращается в ядовитый формальдегид, накопление которого приводит к гибели организма. Этанол конкурирует с метанолом за активный центр данного фермента. Поэтому при отравлении метанолом введение этанола в больших дозах может спасти человека, так как вероятность связывания этанола с алкогольдегидрогеназой будет выше, и ядовитый формальдегид не будет образовываться.

11.Субстраты ферментов в активном центре связываются с определёнными функциональными группами, и эти связи стабилизируют структуру молекулы фермента, делая её более устойчивой к нагреванию. По сравнению со свободным ферментом, нужна дополнительная энергия для их разрыва, прежде чем начнётся тепловая инактивация молекулы белка.

12.Аммиак проявляет основные свойства. Его накопление в больших количествах сдвигает рН в щелочную сторону, что приводит к снижению активности ферментов из-за изменения их конформации.

13.Фосфорная кислота присоединяется фосфоэфирными связями к гидроксильным группам серина, тирозина или треонина. Это приведет к изменению конформации фермента и, вследствие этого, изменит его активность.

14.Аланин имеет гидрофобный радикал, который участвует в образовании гидрофобных связей. Глутамат содержит отрицательно заряженный радикал, который участвует в образовании ионных связей. Поэтому замена аланина на глутамат вызовет изменение конформации фермента и, следовательно, к потере его активности.

15. 1) СО₂ + Н₂О Н₂СО₃ Н⁺ + НСО₃^-

2) график зависимости активности фермента от рН смотрите в учебнике и лекции.

3) накопление углекислого газа в организме приводит к метаболическому ацидозу, что изменяет конформацию ферментов в результате разрыва водородных или ионных связей.

16.Присоединение к ферменту метильных групп приводит к изменению конформации фермента, вследствие образования дополнительных гидрофобных связей, а, следовательно, к изменению его активности.

17.Химическая модификация является одним из механизмов регуляции активности ферментов, при которой регулятор ковалентно присоединяется к их белковым молекулам. Присоединение к белкам глюкозы ковалентной связью также приводит к изменению конформации этих белков, а, следовательно, к изменению их свойств. Гликозилирование белков является разновидностью химической модификации. Однако в организме гликозилирование белков не является способом регуляции ферментов, так как глюкоза присоединяется к белкам необратимо.

18.Соли тяжелых металлов даже в низких концентрациях могут связывать функциональные группы радикалов аминокислот активного центра, изменять конформацию или денатурировать ферменты, что приводит к их инактивации.

19.При 38^оС происходит синтез интерферона. Повышение температуры выше 38^оС приводит денатурации ферментов и их инактивации.

20.Повышение температуры до 70^оС приводит тепловой денатурации белков и гибели клеток. Локальное нагревание опухоли приводит к разрушению раковых клеток.

21.Сходство: в обоих случаях изменяется конформация ферментов.

Различия: при химической модификации регулятор ковалентно присоединяется к ферменту, а при аллостерической регуляции регулятор присоединяется нековалентно к особому (аллостерическому) центру.

22.При воспалении повышается проницаемость клеточных мембран и в сыворотку крови могут выйти цитоплазматические ферменты. При некрозе ткани разрушаются все клеточные структуры. В сыворотке крови в этом случае могут быть обнаружены ферменты митохондрий, ядер и других клеточных структур.

23. е г б ж д а

24.Большинство лекарств действуют как конкурентные ингибиторы ферментов. Эффективность ингибирования зависит от концентрации ингибитора. Поэтому лекарство (ингибитор) необходимо принимать через определенные промежутки времени в определенной концентрации для того, чтобы эффективность ингибирования не снижалось.

25.В незаживающих ранах накапливаются вещества из разрушенных клеток и лейкоциты, поэтому раны долго не заживают. Для их удаления используют трипсин и гиалуронидазу, которые расщепляют белки и гиалуроновую кислоту соответственно, что приводит к очищению раны.