ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ

Цирроз печени – это хроническое полиэтиологическое прогрессирующее заболевание с признаками функциональной недостаточности печени и портальной гипертензии; диффузный процесс, характеризующийся фиброзом и образованием структурно-аномальных узлов, развивающихся вследствие некроза гепатоцитов. Узловая трансформация паренхимы отличает цирроз от гепатита.

Фиброз – не синоним цирроза. Например, врожденный фиброз печени не сопровождается развитием цирроза. Последний, так же не возникает при фиброзе зоны 3 при сердечной недостаточности, при фиброзе зоны 1, характерном для обструкции желчных путей.

Возможно образование узлов без фиброза, которое наблюдается при частичной узловой трансформации печени, что также не является циррозом.

Причины цирроза различны: алкоголизм, вирусные гепатиты В, С, Д; генетические обусловленные нарушения обмена веществ (недостаточность L1 – антитрипсина, галактоземия, болезни накопления гликогена, гемохроматоз, болезнь Вильсона – Коновалова), застойная сердечная недостаточность, химические и лекарственные интоксикации (метотрексат, метилдофа, изониазид, ПАСК, индерал, препараты содержащие мышьяк, цитостатики, четыреххлористый углерод, растительные яды); обструкция внутри – и внепеченочных желчных ходов, недоедание и др.

В норме соеденительнотканный матрикс печени содержит коллаген типа IV, ламинин, гепаран – сульфат, протеогликан и фибронектин. Все они находятся в базальной мембране. Повреждение печени влечет за собой увеличение внеклеточного матрикса, который содержит коллаген типа I и III, образующий фибриллы, а так же протеогликаны, фибронектин, гиалуроновую кислоту и другие гликоконьюгаты матрикса.

Формирование фиброзного рубца - результат превалирования процессов образования внеклеточного матрикса над его разрушением. Фиброз на ранних стадиях развития – процесс обратимый; цирроз, для которого характерны сшивки между коллагеновыми волокнами и узлы регенерации, необратим.

Важнейший участник фиброгенеза – звездчатая клетка печени (липоцит, клетка Ито, перицит, жирозапасающая клетка). Она рапологается в пространстве Диссе между эндотелиальными клетками и поверхностью гепатоцитов, обращенной к синусоиду. В покое в звездчатых клетках печени находятся капли жира, содержащие витамин А; в них сосредоточены основные запасы ретиноидов организма. Клетки экспрессируют десмин – белок, образующий филаменты, который содержится в мышечной ткани.

Повреждение печени активируют звездчатые клетки. Они пролиферируют и увеличиваются, их них исчезают капли жира, содержащие ретиноиды, увеличивается шероховатая эндоплазматическая сеть, появляется специфический белок гладких мышц –L- актин. Увеличивается количество рецепторов к цитокинам, стимулирующим пролиферацию и фиброгенез. Факторы активации клеток Ито выделяются гепатоцитами, тромбоцитами, лимфоцитами, клетками Купфера. На звездчатые клетки действуют так же: фактор роста фибробластов, интерлейкин 1(ИЛ1), эпидермальный фактор роста (ЭФР), фактор некроза опухолей(ФНО). Некоторые из них выделяются самими звездчатыми клетками, обеспечивая аутокринную регуляцию. Кроме того, на звездчатые клетки влияют ацетальдегид, образующийся при метаболизме алкоголя, и продукты ПСОЛ, образующиеся в результате повреждающего действия алкоголя или избытка железа. Пролиферацию звездчатых клеток стимулирует тромбин. Повреждение внеклеточного матрикса звездчатыми клетками способствует их активации.

Активированные звездчатые клетки (миофибробласты) приобретают черты, свойственные гладкомышечным клеткам, и способны к сокращению. Они синтезируют эндотелин-1, который вызывает их сокращение.

Другой ведущий фактор образования фиброзной ткани - разрушение белков матрикса. Его обеспечивает ряд ферментов, называемых металлопротеиназами. Выделяют три основные группы этих ферментов: коллагеназы, желатиназы и стромолизины. Коллагеназы разрушают интерстициальный коллаген ( типов I,II,III), желатиназы – коллаген базальных мембран (типаI\/) и желатин. Стромолизины способны разрушать множество других белков, в том числе протеогликаны, ламинин, фибронектин. Синтез этих ферментов происходит в основном в клетках Купфера и в активированных клетках Ито. Активность металлопротеиназ подавляется тканевыми ингибиторами металлопротеиназ (ТИМП). Активированные звездчатые клетки секретируют ТИМП и вследствие этого играют основную роль не только в синтезе фиброзной ткани, но и в разрушении матрикса.

После повреждения печени большое значение приобретают ранние изменения матрикса в пространстве Диссе - отложение коллагена типов I, III,V, из которого состоят фибриллы, и фибронектина. Синусоиды превращаются в капилляры («капилляризация»), исчезают фенестры эндотелия, что нарушает обмен веществ между гепатоцитами и кровью. Стенозирование синусоидов повышает сосудистое сопротивление в печени и вызывает портальную гипертензию.

Помимо участия в фиброгенезе, цитокины выполняют и другие функции. Эти белки действуют подобно гормонам, координируя дифференцировку клеток и поддерживая или восстанавливая нормальный гомеостаз. Они обеспечивают не только внутрипеченочные межклеточные взаимодействия, но и связь печени с другими органами. Цитокины участвуют в регуляции обмена аминокислот, белков, углеводов, липидов и минеральных веществ. Они взаимодействуют с такими классическими гормонами, как глюкокортикоиды.

В печени, в основном, в клетках Купфера, образуются такие противовоспалительные цитокины, как ФНО, ИЛ-1 и ИЛ-6. Кроме того, в печени инактивируются цитокины крови, что ослабляет их системное действие. Возможно, нарушение этой инактивации при циррозе служит причиной наблюдаемых при этом иммунных нарушений.

Цитокины образуются при участии моноцитов и макрофагов, активированных эндотоксином, выделяющимся в кишечнике. Эндотоксемия при циррозе обусловлена повышением проницаемости стенки кишечника и подавлением активности клеток Купфера, которые, поглощая эндотоксин, обезвреживают и удаляют его. Это приводит к выработке избыточного количества монокинов.

Цитокины обусловливают некоторое снижение проявления цирроза, например лихорадку и анорексию. ФНО, ИЛ-1 и интерферон усиливают синтез жирных кислот, вследствие чего развивается жировая инфильтрация печени.

Цитокины могут подавлять регенерацию печени. Под влиянием ИЛ-1 и ФНО в печени начинается синтез белков острой фазы, в том числе - С- реактивного белка, А-амилоида, гаптоглобина, L1-антитрипсина.

Таким образом, развитие цирроза протекает следующим образом.

Некрозы вызывают коллапс печеночных долек, диффузное образование фиброзных септ и появление узлов регенерации. Регенерация начинается при взаимодействии факторов роста (гепатоцитарный фактор роста, эпидермальный фактор роста, трансформирующие факторы роста) со специфическими рецепторами клеточных мембран.

После некроза гепатоцитов развивается фиброз. Так, после портального гепатита в зоне 1 появляется портопортальные фиброзные септы. Сливные некрозы в зоне 3 приводят к развитию портоцентрального фиброза. Вслед за очаговым некрозом развивается очаговый (фокальный) фиброз. В участках гибели клеток образуются узлы регенерации, которые нарушают нормальную архитектонику печени и приводят к развитию цирроза.

По периферии узлов регенерации в области портоцентральных септ сохраняются синусоиды. Кровоснабжение из воротной вены функционирующей ткани печени, в частности центральной части узлов ( зона 3), нарушается, что может способствовать прогрессированию цирроза. В пространстве Диссе формируется патологический коллагеновый матрикс, препятствующий нормальному обмену веществ между кровью синусоидов и гепатоцитами.

Вокруг погибших гепатоцитов и пролиферирующих дуктул появляются фибробласты. Фиброз (коллагенизация ) вначале обратим, но после образования в зоне 1 и в дольках септ, не содержащих клеток, становится необратимым. Локализация фиброзных септ зависит от причины цирроза. Например, при гемохроматозе отложение железа вызывает фиброз портальной зоны, при алкоголизме преобладает фиброз зоны 3.

Цирроз печени в своем развитии проходит 3 стадии: компенсированную, субкомпенсированную, декомпенсированную.

Для компенсированной стадии характерны тупая постоянная боль в правом подреберье, диспепсические явления, умеренное похудание, субфебрильная температура. Объективные признаки (желтуха, печеночные « кожные знаки», варикозное расширение подкожных венозных коллатералей и вен пищевода, спленомегалия) выражены слабо; отмечаются повышение активности ГГТП, дисиммуноглобулинемия, снижение в крови уровня эфиров холестерина, трансферрина, церуллоплазмина, II,V,VII,IX факторов свертывания.

Диагноз цирроза в компенсированной стадии подтверждается данными лапароскопии и гистологическими исследованиями биоптата печени. При этом обнаруживают морфологическую картину формирующегося цирроза печени: умеренная инфильтрация соединительнотканных септ лимфоидными клетками, фибробластами и гистиоцитами, дистрофия и ступенчатые некрозы гепатоцитов, выраженный фиброз.

При субкомпенсированном циррозе печени присоединяются астеновегетативный, диспепсический, геморрагический синдромы. Отмечается желтушность кожи, склер и видимых слизистых оболочек, ладонная эритема, расширение вен передней брюшной стенки, обилие мелких нитевидных подкожных сосудов на лице, сосудистые звездочки, гинекомастия у мужчин. Характерными биохимическими сдвигами являются: положительные сулемовая и тимоловая пробы, повышение активности ГГТП, АлАТ, АсАТ, гипергаммаглобулинемия, удлинение протромбинового времени свертывания. Гистологически: окружение соединительнотканными септами узлы паренхимы, не содержащие центральных вен и портальных трактов, нерегулярность архитектоники.

При циррозе печени в стадии декомпенсации отмечают уменьшение размеров печени и ее деформацию, спленомегалию. Резко выражены все клинические синдромы и нарушены функциональные пробы печени. Развиваются выраженный, рецидивирующий асцит и энцефалопатия; больные погибают от профузных кровотечений или печеночной комы.