Лекарственная аллергия. Условия и механизмы развития

Лекарственная аллергия возможна от перорального и от парентерального введения того или иного лекарственного средства.

Неоднократное лечение препаратами может стать причиной повышения чувствительности к ним в результате передозировки лекарства, неправильного способа применения, индивидуальной непереносимости.

В основе лекарственной аллергии лежат специфические иммунологические механизмы, определяющие повышенную чувствительность к препарату. Чаще всего лекарственная аллергия встречается после предварительной сенсибилизации.

Симптомы аллергических реакций разнообразны: крапивница, эритема, волдыри, ангионевротический отёк Квинке, потеря зрения, приступ удушья и даже анафилактический шок с молниеносным смертельным исходом.

В зависимости от механизма развития выделяют 4 основных типа аллергических реакций на ЛС: анафилактические, цитотоксические, иммунокомплексные и клеточно-опосредованные.

1-й тип: реакции гиперчувствительности немедленного типа, IgЕ-опосредованные, проявляющиеся в виде анафилактического шока, крапивницы, ангиоотека, бронхоспазма, ринита, конъюнктивита. Такой тип реакций могут вызывать препараты пенициллинового ряда, цефалоспорины, чужеродные сыворотки, пиразолоны, мышечные релаксанты, сульфаниламидные препараты, витамины и др.;

Механизм: Реализация анафилактической реакции протекает в 3 фазы:

1.Иммунологическая - при повторном попадании в организм АГ происходит образование комплекса IgE + АГ на поверхности базофилов. Одна молекула АГ обязательно замыкает 2 молекулы IgE.

2. Патохимическая:

А) Ранняя фаза: развивается в первый час после контакта с аллергеном. Обусловлена реагинзависимой дегрануляцией тучных клеток соединительной ткани, слизистых оболочек и базофилов. Первыми выбрасываются гистамин, гепарин, ферменты (триптаза и др.), ФНО-а. Повышается проницаемость стенок микрососудов, происходит сокращение гладкой мускулатуры бронхиального дерева или стенки кишки. Наблюдается активация эндотелия выработка провоспалительных цитокинов.

Б) Поздняя фаза: возникает не ранее чем через 4 ч после введения аллергена. Ведущая роль принадлежит простагландинам, лейкотриенам, а также эозинофилам и мононуклеарам, инфильтрирующим очаг анафилактического воспаления. Простагландин F2 и тромбоксан А2 — короткоживущие констрикторы гладкой мускулатуры бронхов. Кроме того, простагландины усиливают активность слизистых желез и вязкость их секрета, вызывают быструю агрегацию тромбоцитов и активируют процессы коагуляции крови.

3.Патофизиологическая - в результате действия медиаторов местно и в кровотоке развиваются патологические процессы - спазм гладких мышц органов, вазодилатация, повышение проницаемости, отек, боль, зуд, увеличение секреции слизи, возбуждение ЦНС. Формируется симптомокомплекс общей анафилактической реакции. У человека развивается по типу сосудисто-дыхательной недостаточности.

2-й тип: цитотоксические реакции, заключающиеся в образовании цитотоксических антител которые взаимодействуют с лекарственным (ЛС) АГ на поверхности клетки, и клинически проявляющиеся гемолитической анемией, лейкопенией, тромбоцитопенией. Препаратами, вызывающими реакции, являются метилдопа, пенициллины, хинидин, фенитоин, гидралазин, прокаинамид.

Для клиники особое значение имеют лекарственные АГ, вторично фиксированные на мембранах.

В ответ на появление измененных клеток образуются антитела (классы IgG и IgM), они соединяются с аллергенами. Возможно включение одного из двух цитотоксических механизмов:

1. Комплементарного механизма. При активации этого механизма образуются активные фрагменты комплемента, вызывающие повреждение клеток и даже их разрушение.

2. Меха­низма антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности. К антителам, фиксированным на поверхности клеток-мишеней, присоединяются так называемые К-клетки (вид лимфоцитов, активирующих в клет­ках-мишенях апоптоз). К-лимфоциты при контакте с клеткой-мишенью вызывают активацию гена (гена смер­ти), ответственного за продукцию эндонуклеаз. Эндонуклеазы вызывают фрагментацию ДНК. К-лимфоциты продуцируют супероксид, повреждающий клетку-мишень. Поврежденные клетки фагоцитируются макрофагами.

3-й тип: реакции обусловлены формированием иммунных комплек­сов (ИК) и активацией системы комплемента. ИК образуют­ся при связывании растворимых антигенов с антителами, откладываются на эндотелии мелких сосудов, вследствие чего развиваются повреждения тканей (сывороточная болезнь, феномен Артюса, васкулиты, гломерулонефрит, лекарственная лихорадка). Формируется при использовании препаратов пенициллинового ряда , сывороток, вакцин, сульфаниламидов, пиразолонов, НПВС, анестетиков.

Образовавшиеся ИК при небольшом избытке АГ являются раство­римыми соединениями, что облегчает их проникновение в сосудистую стенку с последующей неспецифической фиксацией на клетках. Предварительное осаждение ИК на тромбоцитах, их разрушение ведет к актива­ции внутрисосудистого свертывания крови. За счет комплемента происходит лизис эндотелия, а поскольку С₃и С₅обладает хемотаксическими свойствами, то происходит инфильтрация места отложения ИК микрофагами - поглощение ИК с одновременным экзоцитозом неспецифических ме­диаторов воспаления - контактной системы крови.

Результат действия БАВ на форменные элементы крови и эндотелий капил­ляров -развитие гемморагического васкулита: тромбоз, геморрагии, дезорга­низация основного вещества соединительной ткани, очаги некроза.

4-й тип: реакции замедленного типаобусловлены клеточно-опосредованными механизмами, в развитии участвуют Т-лимфоциты, секретирующие цитокины, под действием которых раз­вивается аллергическое воспаление. Также участвуют антитела, макрофаги или полиморфно-ядерные лейкоциты. Проявления аллергических реакций: контактный дерматит, стоматит, гингивит, глоссит, лекарственная лихорадка.

Общий механизм развития ГЗТ.

В процессе формирования иммунного ответа (сенсибилизация) образуются Т-гз_Т и Тд - продуценты медиаторов - лимфокинов. Одновременно формируется иммуно­логическая память - Т-памяти. При повторном контакте с АГ и образовании ком­плекса АГ+Т_гзт (иммунологическая фаза) происходит активация Тл и выделение лимфокинов - патохимическая фаза.

В патофизиологическую фазу формируется пролиферативное воспаление с пре­обладанием мононуклеарной инфильтрации места контакта с АГ и развитием некроза вследствие действия лимфотоксинов и контактного действия Т-эффекторов.