ОПРЕДЕЛЕНИЕ РАСПАДАЕМОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

Определение распадаемости проводят на лабораторном идентификаторе процесса распадаемости (рис.2).

Лабораторный идентификатор состоит из сборной корзинки (а), сосуда для жидкости (б) вместимостью 1 л, термостатического устройства (в), поддерживаю­щего температуру жидкости в пределах (37±2)ºС, и электромеханического устройства (г), сообщающего корзинке возвратно-поступательное движение в вертикальной плоскости при частоте 28-32 цикла в 1 мин на расстоянии не менее 50 и не более 60 мм.

Сборная корзинка состоит из 6 стеклянных трубок (д) длиной (77,5±2,5) мм с внутренним диаметром 21,5 мм и толщиной стенок 2 мм. Трубки поддерживаются в вертикальном положении двумя пластмассовыми дисками диаметром 90 мм и толщиной 6 мм с 6 отверстиями диаметром 24 мм, находящимися на равном расстоянии друг от друга и от центра диска. К нижней поверхности нижнего диска прикрепляют проволочную сетку из нержавеющей стали с размером отверстий 2 мм, за исключением случаев, указанных в частных статьях. Корзинка снабжена 6 направляющими пластмассовыми дисками, которые вставляются в стеклянные трубки. Общая масса диска 1,8­-2,1 г, диаметр 20 мм, высота 10 мм. Применение дисков оговаривается в частных статьях.

Для проведения испытаний отбирают 18 об­разцов исследуемой лекарственной формы, поме­щают по одному в каждую трубку, прикрепляют к верхнему диску сетку из нержавеющей стали с размером отверстий 2 мм и помещают в сосуд с водой при температуре (37±2)° С. Включают прибор и проводят определение в течение времени, описанного в статье для данной ле­карственной формы.

г
Рис. 2. Лабораторный идентификатор процесса распадаемости. а-корзинка; б-сосуд для жидкости; в-термостатическое устройство; г-электромеханическое устройство; д-стеклянная трубка

Все образцы должны полностью распадать­ся, о чем судят по отсутствию частиц на сетке диска. Если 1 или 2 образца не распались, пов­торяют испытание на оставшихся 12 образцах. Не менее 16 из 18 образцов должны пол­ностью распасться.

ПРИЛОЖЕНИЕ 4

РАСТВОРЕНИЕ

Под растворением подразумевают количест­во действующего вещества, которое в стан­дартных условиях за определенное время долж­но перейти в раствор из твердой дозированной лекарственной формы.

Для оценки растворения используют прибор типа «Вращающаяся корзинка». Ос­новной рабочей частью прибора является ци­линдрической формы сетчатая корзинка с от­верстиями диаметром 0,25 мм, в которую по­мещают испытуемый образец. Допускается ис­пользование прибора, содержащего большее число корзинок­. При испытании корзинка вращается в среде растворения (объем среды растворения до I л) со скоростью 50-200 об/мин. В процессе опре­деления с помощью термостата поддерживают температуру (37±1)º С. Ни одна составная часть прибора во время работы не должна вызывать вибрации.

В качестве среды растворения используют воду или другие растворители, указанные в частных статьях (растворы кислоты хлористоводородной, буферные среды с различными значениями рН и др.).

Испытуемый образец (одну таблетку или капсулу) помещают в сухую корзинку, которую опускают в среду растворения так, чтобы расстояние до дна сосуда было (20±2) мм. Сосуд закрывают крышкой, затем приводят кор­зинку во вращение, режим которого обусловлен в частной статье или составляет100 об/мин.

Через время, указанное в частных статьях, или через 45 мин отбирают пробу раствора, которую фильтруют через фильтр «Владипор» или «Миллипор» с диа­метром пор 0,45 мкм. В фильтрате проводят количественное определение действу­ющего вещества соответствующим аналитическим методом, приведенным в част­ной статье. Используемый аналитический метод должен быть достаточно точен, однако он может быть иным, чем метод, предусмотренный для количественного определения действующего вещества в лекарственной форме.

Для каждой серии лекарственной формы рассчитывают количество вещества, перешедшего в раствор (в процентах от содержания в таблетке или капсуле, которое принимают за 100%), как среднее для 5 таблеток или капсул.

Если другие требования не предусмотрены в частных статьях, серия считается удовлетворительной при растворении в воде за 45 мин при режиме перемешивания 100 об/мин в среднем не менее 75% действующего вещества от содержания в лекарственной форме.

Способы количественного определения лекарственных веществ, приведенные в частных фармакопейных статьях, зависят от состава лекарственной формы. Если сопутствующие вещества химически индифферентны, то количественное определение лекарственного вещества проводят теми же методами, что и в индивидуальном веществе (например, норсульфазол в субстанции и таблетках определяется методом нитритомет­рни). В случаях, когда сопутствующие вещества мешают титрованию опре­деляемого лекарственного вещества по фармакологически активной части молекулы, возможен выбор метода на основе других имеющихся в структуре функциональных групп.

При использовании для количественного определения действующих веществ в таблетках объемных методов анализа необходимо рассчитать теоретический объем титранта, на навеску растертой массы таблеток. Но иногда рассчитывают массу навески на определенный объем титранта. В этом случае расчеты проводят по формуле:

(1)

где а - навеска порошка растертых таблеток, г;

V – заданный объем титрованного раствора, мл;

Т- титр рабочего раствора по определяемому веществу, г/мл;

К - поправочный коэффициент титрованного раствора (при расчетах

прнимают равным (1)

b- содержание определяемого лекарственного вещества в таблетке по прописи, г;

Р – средняя масса таблетки, г.

ПРИМЕР:Рассчитайте навеску порошка растертых таблеток кислоты аскорбиновой по 0,05г (b), чтобы на титрование пошло 10 мл (V) 0,1 моль/л (УЧ 1/6 КIOз) раствора калия йодата (К = 0,99). Средняя масса одной таблет­ки - 0,2016 г (Р). 1 мл 0,1 моль/л (УЧ 1/6 КIOз) раствора калия йодата соот­ветствует 0,008806 г кислоты аскорбиновой.

РЕШЕНИЕ:

Количественное определение лекарственных веществ в таблетках допускается проводить с погрешностью 1-2% в зависимости от состава. При этом погрешность титрования не должна превышать ±0,5%.

Содержание лекарственных веществ в таблетках (g,г), если сопутствующие ингредиенты не мешают титрованию, рассчитывают в зависимости от вари­анта титрования (прямой, обратный, заместительный) с учетом прописанной массы, наличия разведения и отбора аликвоты.

В случае прямого титрования лекарственного вещества в таблетках и отсут­ствия контрольного опыта на индикатор или титрованный раствор содержа­ние действующего вещества (g, г) рассчитывают по формуле:

(2)

где Р- средняя масса таблетки.

ПРИМЕР:Рассчитайте содержание стрептоцида в таблетках, если на титрование навески порошка растертых таблеток массой 0,2574 г (а) пошло 8,5 мл (V) 0,1 моль/л раствора натрия нитрита (К = 1,01). Средняя масса од­ной таблетки - 0,5012 г (Р). 1 мл 0,1 моль/л раствора натрия нитрита соответ­ствует 0,01722 г стрептоцида.

РЕШЕНИЕ:

В случае количественного определение лекарственного вещества заместительным (косвенным) вариантом того или иного метода, содержание определяемого вещества (g, г) при прямомварианте замес­тительного титрования рассчитывают по формуле (2), при обратном вариан­те по формуле (3):

где V₁ и V₂ – соответственно объемы титрованных растворов: добавленного к навеске препарата и пошедшего на титрование избытка, мл.

ПРИМЕР: Рассчитайте содержание теофиллина (Mr=180,17) в таблетках, если после добавления к навеске порошка растертых таблеток массой 0,3026 г (а) 25,0 мл 0,1 моль/л раствора серебра нитрата (К=0,99) на титрование выделившегося эквивалентного количества азотной кислоты затрачено 12,6 мл (V0 0,1 моль/л раствора натрия гидроксида (К=1,01). Средняя масса одной таблетки 0,3425 г.

РЕШЕНИЕ:

f_экв(А)=1

Э(А)= f_экв(А)·М(А)=М(А)=180,17 г/моль

Т=М·Э/1000= 0,1,180,17/1000=0,01802 г/мл

ПРИМЕР: Рассчитайте содержание папаверина гндрохлорнда в таб­летках, если на титрование навески порошка растертых таблеток массой 0,4985 г (а) пошло 2,4 мл (V₁) 0,05 моль/л раствора хлорной кислоты (К = 0,98), контрольного опыта (V₂)-0,25 мл. Средняя масса одной таблетки 0,2634 г (Р). 1 мл 0,05 моль/л раствора хлорной кислоты соответствует 0,01879 г папаверина гидрохлорида.

РЕШЕНИЕ:

Часто количественное определение лекарственного вещества проводится в аликвотной части навески таблеток. Содержание определяемого вещества (g, г) в этом случае рассчитывают по формуле:

(4)

ПРИМЕР: Рассчитайте содержание фурацилина в таблетках, если 0,8016 г (а) порошка растертых таблеток растворили и довели водой до метки в мерной колбе вместимостью 100 мл (W). На титрование избытка 0,01 моль/л (УЧ ½ I₂) раствора иода (К=1,0), добавленного к 5,0 мл (Vа) аликвоты в количестве 5 мл, пошло 3,15 мл (V₂) 0,01 моль/л раствора натрия тиосуль­фата (К=1,01), контрольного опыта - 4,95 мл (V₁) того же титранта. 1 мл 0,01 моль/л раствора натрия тиосульфата соответствует 0,0004954 г фурацилина (Т В/А).

РЕШЕНИЕ:

Результаты количест­венного определения ингредиентов сравнивают со значениями, приведенны­ми в соответствующей частной фармакопейной статье. Например, для того, чтобы рассчитать значения отклонений допустимого в содержании изо­ниазида в таблетках по 0,2 г про­писанное количество действующего вещества прини­мают за 100%, а затем рассчитывают массу лекарственного вещества (Δb, г), соответствующую допустимым отклонениям (ω), в соответствии с требованиями ОФС «Таблетки» Для массы 0,2 г отклонения в содержании лекарственного вещества в таблетке не должны превышать ±5%:

0,2 г (b) 100%

(Δb, г)5%(ω)

Δb = b· ω/100 = 0,2·5,0/100 = ± 0,01 г

Следовательно, допустимое содержание изониазида в таблетках по 0,2 г =b±Δb=0,2±0,01 г или 0,19 - 0,21 г.

Заключение о качестве анализируемого лекарственного препарата де­лается на основе оценки комплекса показателей, приведенных в частной фармакопейной статье на лекарственное средство и общей фармакопейной статье. Для этого используют следующие ус­ловные термины: «Соответствует требованиям нормативной документации (НД)» и «Не соответствует тре­бованиям НД» по определяемым показателям.