Сульфатная зола и тяжелые металлы

Ситуационная задача № 21.

 

В условиях промышленного производства и в аптеке готовят препараты из лекарственной субстанции вещества следующей структуры:

 

1. Для проведения контроля качества субстанции и лекарственных препаратов и для подготовки Заключения о соответствии его требованиям НД:

Пиридоксина гидрохлорид

Pyridoxini hydrochloridum

2-метил-3 окси-4,5 – ди- (оксиметил)-пиридина гидрохлорид

ЛВ относится к группе витаминов В₆. Применяют препараты этого ЛВ при токсикозах беременных, различных видах паркинсонизма, хорее, пеллагре, острых и хронических гепатитах, некоторых кожных и других заболеваниях.

Пиридоксина хлорид – белый мелкокристаллический порошок, без запаха, горьковато-кислого вкуса. Тпл=203-206^оС (с разложением).

Легко растворим в воде, трудно растворим в этаноле, трудно растворим в органических растворителях.

В соответствии с ГФ Х для подтверждения качества ЛП проводят испытания по следующим показателям:

Описание.

Растворимость.

Подлинность.

Температура плавления

Прозрачность и цветность раствора.

6. Кислотность: рН2,5-3,2 (1%водный раствор).

Определяют наличие специфической примеси ЛП: Метиловый эфир пиридоксина.

Потеря в весе при высушивании.

Сульфатная зола и тяжелые металлы.

10. Количественное определение.

Подлинность ЛВ можно подтвердить следующими реакциями:

1. УФ- спектрофотометрия. Раствор препарата в фосфатном буферном растворе (рН 7) имеет максимум поглощения при 254 и 324 нм.

2. Реакция диазосочетания

Реакция специфична для витаминов группы В₆ и позволяет отличить ЛП этой группы друг от друга. Пиридоксина гидрохлорид образует стойкое красно-фиолетовое окрашивание.

3. Реакция с хлоридом железа (III) на фенольный гидроксил: наблюдают красное окрашивание, исчезающее при добавлении разведенной серной кислоты.

4. Образование индофенольного красителя:

 

Образуется окрашенный в голубой цвет продукт, извлекаемый бутиловым спиртом.

В присутствии борной кислоты образование индофенольного красителя не происходит, т.к. пиридоксин связывается в комплекс:

Отсутствие реакции при указанных выше условиях, также является реакцией подтверждения подлинности ЛП.

 

5. Реакция на хлорид ионы с нитратом серебра.

6. Голубая флуоресценция водного раствора пиридоксина гидрохлорида в УФ-свете.

 

Количественное определение:

1. Неводное титрование:

Индикатор: кристаллический фиолетовый

В ТЭ наблюдают появление изумрудного-зеленого окрашивания.

Параллельно проводят контрольный опыт.

2. Метод нейтрализации:

 

Индикатор: бромтимоловый синий

Для количественного определения ЛВ в прописи (см.пропись ниже) следует использовать метод неводного титрования, либо использовать метод нейтрализации (ступенчатое титрование).

В условиях фармацевтического производства комплексные препараты данной фармакологической группы выпускается в разных лекарственных формах, в том числе в виде драже или таблеток, покрытых оболочками

± приведите характеристику лекарственной форме «драже», назовите основные этапы технологии получения и используемые вспомогательные вещества;

Термин происходит от французского слова dragee и означает «нанесение сахарной оболочки».

Дражировка проводится в дражировочных котлах (обдукторах). Обдукторы представляют собой косопоставленные вращающиеся котлы овальной формы. Диаметр котлов от 0,7 до 1,5м. Материал – медь или стекло. Скорость вращения 20-60об/мин. Наполнение обдуктора должно быть оптимальным (1/5 – 1/6 объема). При большей загрузки таблетки могут разрушаться под тяжестью вращения массы, при меньшей загрузки – оболочки неравномерны и могут истираться за счет интенсивного перемешивания. Процесс нанесения покрытий методом дражирования. Состоит из нескольких стадий: грунтовки (обволакивание), тестовка (наслаивание), шлифовка (сглаживание) и глянцевание.

Грунтовка. Цель – создание на таблетках шероховатые поверхности – базисного слоя, на которых легко наносится другой слой, который хорошо будет держаться. Таблетки загружают в обдуктор и при вращении (40 об/мин) увлаженным сахарным сиропом, обсыпают мукой, а через 3 – 4 мин. MgCO3. Спустя 25 – 30 ' подают фильтрованный подогретый воздух (до 40-50ºC). Масса высыхает через 30-40 минут. Операция повторяется 2 – 3 раза.

Тестовка. Загрунтованные таблетки обливают тестообразной массой, состоящей из муки и сахарного сиропа (1 кг муки на 2 л сиропа) и обсыпают MgCO3.. Затем на 30-40 минут под горячий воздух. Операцию повторяют 2 – 3 раза. Далее наслаивают тесто из муки и сиропа (1 кг на 2 л сиропа). Эту операцию проводят 14 раз. В последней порции добавляется краситель. Конец операции – при увеличении массы таблеток в 2 раза за счет покрытия.

Шлифовка. – сглаживание неровностей, шероховатостей, путем вращения в обдукторе с добавлением смеси небольшого количества сахарного сиропа с 1% желатина. Затем таблетки сушат 30-40 минут.

Глянцевание. Для глянца во вращающийся котел вносят небольшое количество талька. Либо этот процесс ведут в специальном котле, покрытым слоем воска.

Эта технология очень трудоемкая и длится от8 – 80 часов.

В качестве вспомогательных веществ применяют сахар, крахмал, пшеничную муку, магния карбонат, этилЦ, ацетилЦ, NaKМЦ, тальк, гидрогенизированные жиры, кислоту стеариновую, какао, шоколад, пищевые красители и лаки.

 

± назовите цели нанесения оболочек на таблетки, типы оболочек и материалы;

Нанесение оболочек преследует следующие цели: придать таблеткам красивый внешний вид, увеличить их механическую прочность, скрыть неприятный вкус, запах, защитить от воздействия окружающей среды (света, влаги, кислорода воздуха), локализовать или пролонгировать действие лекарственного вещества, защитить слизистые оболочки пищевода и желудка от разрушающего действия лекарственного вещества.

Все покрытия, наносятся на таблетки, можно разделить на 3 группы: дражированные, пленочные и прессованные.

Пленочное покрытие делится на группы: водорастворимые, растворимые в желудочном соке, растворимые в кишечнике и нерастворимые покрытия.

Водорастворимые покрытия – улучшают внешний вид, вкус и запах. Состоит из ПВП, МЦ, оксипропилен МЦ, Nа К МЦ и др., наносимых на таблетку в виде водно-этаноловом или водных растворах.

Растворимые в желудочном соке (рН = 1-2) – не растворимые в воде, но растворимые в желудочном соке в течении 10-30минут. Состоят из диэтиламинометилцеллюлозы, бензиламиноЦ, ацетилЦ.

Растворимые в кишечнике покрытия – пролонгируют действие лекарственного вещества. Состоит из ацетилфталилЦ, метафталилЦ, поливинилацетатфталат, фталаты декстрина, лактозы, сорбита.

Нерастворимые покрытия – пленки с микропористой структурой. Состоят из раствора этилЦ и ацетилЦ в этаноле, изопропаноле, ацетоне, хлороформе, этилацетоне, толуоле и др.

 

± перечислите способы нанесения оболочек на таблетки и принцип работы применяемого для этого оборудования;

Метод нанесения дражировочного покрытия см.выше.

 

Методы нанесения пленочных покрытий:

- опрыскиванием в дражировочном котле;

- опрыскиванием в токе воздухе (в кипящем слое);

- в установке центробежного действия.

 

1) Опрыскивание в дражировочном котле.

Существующий способ заключается в том, что около отверстия котла установлен опрыскиватель, с помощью которого вещества, входит в состав покрытия в виде раствора в л/л растворителе, распыливаются на массу таблеток. Рецептура растворов: 3% раствора ЭЦ и 1% раствора твина-80 в 95% спирте; 3% раствор ЭЦ и 1½ ПЭО в смеси толуола и спирта (6+4).

2) Покрытие в кипящем слое.

Используются аппараты для сушки порошков СП-30 и получение гранулятов СГ-30.

Таблетки после обеспыливания помещают в емкость аппарата, которая фиксирована в установке с помощью пневлоцил. и обечайки. После этого включают вентилятор. В создаваемом потоке воздуха таблетки приводятся в движение. Опрыскиваются составом находящимся в сосуде. Тонкое распыление производится распылителем с датчиком давления. Оболочки сушат при температуре 40-60ºC током кипящего воздуха. Воздух поступает через фильтр, в калорифер нагревается и снизу через перфорированное дно поступает в камеру, где приводит таблетки в «кипящее» состояние. Для защиты от пыли продукта в аппарате установлен фильтр.

3) Покрытие в установке центробежного действия.

Процесс осуществляется движением обрабатываемых материалов тонким слоем в поле центробежных сил. Существенным преимуществом является большая поверхность контакта смешиваемых фаз.

Установка состоит из корпуса, загрузочного и разгрузочного устройства, патрубков для входа и выхода теплоносителя. Внутри корпуса под загрузочным приспособлением на вертикальном валу, соединенным приводом, расположен перфорированный приемник в виде усеченного конуса, помещенный внутрь ванны. Ванна соединена с расположенным снаружи резервуаром. Таблетки загружаются в воронку, откуда они свободно попадают в перфорированный приемник, где поддерживается уровень покрывающего раствора, поступающего из резервуара в ванну. Под действием центробежной силы таблетки после погружения в раствор вместе с жидкостью поднимаются по наклонным стенкам приемника и выбрасываются из него. Между корпусоа и ванной происходит подсушка таблеток токе теплоносителя.

Пленочные покрытия наиболее перспективны, т.к. всего на 3-5% увеличивают массу таблеток.

 

Прессованные покрытия – путем прессования на специальных машинах РТМ-24Д. Сухие покрытия.

Достоинства: 1) дают возможность совместить в одной лекарственной форме химически реагированного вещества (в составе ядра одно лекарственное вещество, в покрытии – другое); 2) быстрота нанесения покрытия. Недостатки: 1) большой расход материала для покрытия; 2) большие размеры и масса таблеток; 3) неравномерность оболочки по толщине. Из-за этого у прессованных покрытий ограниченное применение.

Машина двойного прессования РТМ-24Д представляет собой сочетание двух машин: ротационной – обычной типа прессования таблеток и специальной – для получения на них напрессованного покрытия. Машина имеет 2 ротора: на 1 роторе прессуются таблетки – ядра двояковыпуклой формы, которая передающим устройством направлена на 2 ротор, в матрицу которую подается покрывающий состав, и таблетки прессуются окончательно.

Процесс нанесения покрытий состоит из операций: вначале в гнездо матрицы из специального бункера засыпается порция гранулята, необходимая для образования нижней половины покрытия. На гранулят транспортным ротором подается таблетка, которая является ядром будущей лекарственной формы. Она слегка впрессовывается верхним пуансоном в находящийся под ней гранулят, затем в пространство над таблеткой засыпается вторая порция гранулята и осуществляется повторная его подпрессовка. Окончательное формирование покрытия путем прессования осуществляется одновременно верхним и нижним пуансонами. Таблетка, покрытая оболочкой, выталкивается из матрицы. Для получения прессованных оболочек используется гранулят различного состава. При изготовлении таблеток пролонгированного действия лекарственное вещество вводят как в ядро, так и в состав покрытия. При этом – покрытие из гранул легко распадается в желудке, а ядро готовится на основе гранулята, не распадается в желудочном соке. Начальная доза лекарственного вещества попадает в организм после быстрого разрушения оболочки, а затем медленно распадается ядро, поддерживая постоянную концентрацию вещества в организме.

 

± приведите сравнительную характе­ристику покрытиям в зависимости от способа нанесения.

Прессованные покрытия.

Достоинства: 1) дают возможность совместить в одной лекарственной форме химически реагированного вещества (в составе ядра одно лекарственное вещество, в покрытии – другое); 2) быстрота нанесения покрытия. Недостатки: 1) большой расход материала для покрытия; 2) большие размеры и масса таблеток; 3) неравномерность оболочки по толщине. Из-за этого у прессованных покрытий ограниченное применение.

Пленочные покрытия

Достоинства: 1) регулируют скорость адсорбции ЛВ; 2) дают возможность преодолеть несовместимости; 3) сохраняют физические, механические свойства таблеток; 4) сохраняют форму таблеток и маркировку; 5) достаточно маленькая масса самого покрытия; 6) экономичность и быстрота технологии нанесения.

Дражировочное покрытие:

Достоинства: защищает от механических воздействий, действия света, влаги; коррегирует вкус ЛП; улучшает внешний вид.

Недостатки: массивное покрытие (значительно увеличивает массу таблетки); сложный и длительный технологический процесс; процесс нанесения мало механизирован.

В условиях аптеки с данным соединением изготавливают порошки по следующей прописи:

Rp.: Acidi ascorbinici 0,2

........................0,05

Acidi nicotinici 0,02

Misce fiat pulvis

D.t.d. N. 20

Signa: По 1 порошку 3 раза в день.

± Изложите технологию изготовления порошка, а также показатели качества для контроля его качества;

В данной прописи содержится ЛВ списка Б.

В ступку отвешиваем аскорбиновую кислоту (ЛВ общего списка, выписанное в большем количестве), растираем. Добавляем никотиновую кислоту также предварительно отвешенную на ручных весочках. Смешиваем. В последнюю очередь добавляем пиридоксина гидрохлорид. Растирают до получения однородной порошковой массы.

Однородность проверяют надавливая пестиком на порошковую массу и рассматривают ее невооруженным глазом. Не должно быть блесток и кристаллов.

Развешивают по 0,54 на 20 доз. Упаковывают в вощенные капсулы, бумажный пакет.

Этикетки: «Порошки», «Хранить в защищенном от света месте»

Срок годности: 10 суток.

 

 

± приведите требования ГФ XI к лекарственной форме "порошки";

Порошки должны быть сыпучи, однородны при рассмотрении невооруженным глазом, устойчивы при хранении.

± возможны ли внутриаптечные заготовки порошков и каким образом это отражено в нормативной документации?

Внутриаптечные заготовки порошков возможны.

Требования к производству ВАЗ регламентируют следующие нормативные документы:

п. 1 ст. 17 Закона № 86-ФЗ от 22.06.98 (в ред. от 16.10.2006) “О лекарственных средствах”

Отраслевой стандарт “Правила отпуска (реализации) лекарственных средств в аптечных организациях. Основные положения” ОСТ 91500.05.0007-2003 (приказ Минздрава России № 80 от 04.03.2003)

Утвержденные Минздравом России 25.02.98 г. “Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)” ОСТ 42-510-98, которые введены в действие совместным приказом Минздрава России и Минэкономики России № 432/512 от 03.12.99.

Сборник унифицированных лекарственных прописей, утвержденный приказом Минздрава СССР № 223 от 12.08.91.

 

± изложите особенности изготовления порошков для новорожденных и детей до 1 года;

Независимо от лекарственной формы и способа применения все ЛФ для новорожденных ( 1-30 дней) должны быть стерильны. Для грудных детей (от 1 мес до 12 мес) ЛС для приема внутрь должны содержать не более 50 бактерий и грибов суммарно в 1 г при отсутствии Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus.

Порошки готовят в асептических условиях.

Также в прописях запрещается замена сахара на глюкозу. Также следует обратить внимание на дозы лекарственных веществ в прописи (должны быть рассчитаны с учетом возраста ребенка).

 

± сделайте расчеты, предложите технологию изготовления, методы контроля качества порошков, напишите паспорт письменного контроля, укажите особенность оформления и отпуска.

На обратной стороне ППК делают необходимые расчеты:

 

Проверка доз:

Кислота никотиновая

ВРД = 0,1 ВСД =0,5

РД=0,02 СД =0,06

Дозы не превышены!

 

М(ник.)= 0,02 х 20= 0,4

М(аск.)= 0,2х20=4,0

М(пир.)=0,05 х20= 1,0

 

Технологию и методы контроля см.выше.

 

ППК:
Дата: Рец. №

 

Acidum ascorbinicum 4,0

Acidum nicotinicum 0,4

Pyridoxini hydrochloridum 1,0

Mo=5,4

M₁= 0,54 №20

N∆m₁ = ±5%

 

Приготовил:

Проверил:

Расфасовал:

Отпустил:

 

Контроль при отпуске.

Проверяют соответствие:

· Упаковки ЛФ физико - химическим свойствам ингредиентов

· Дозы ЛВ возрасту больного

· Количество капсул в пакете прописанному

· Фамилии больного на рецепте и этикетке, номер на рецепте и этикетке

· Оформление ЛФ действующим требованиям НД