Ситуационная задача № 22

 

На фармацевтическое предприятие для производства лекарственных форм поступила лекарственная суб­станция вещества следующей структуры:

1. Для проведения аналитического контроля и заключения о качестве субстанции и возможных лекарственных форм:

Левомицетин

Laevomycetinum

D- (-)-треио-1-п-нитрофенил-2-дихлорацетиламинопропандиол-1,3

ЛВ относится к группе антибиотиков. Применяют для лечения брюшного тифа, паратифа, дизентерии, бруцеллеза, коклюша, пневмонии, различных инфекционных заболеваний.

Белый или белый со слабым желтовато-зеленоватым оттенком кристаллический порошок без запаха. Тпл- 149-153^оС. Удельное вращение от +18 до +21^о (5% раствор в спирте).

Мало растворим в воде, эфире, хлороформе. Легко растворим в этаноле.

В основе качественного определения ЛП лежит реакция гидролиза в щелочной среде. При нагревании в течение 1-2 мин с 15% раствором гидроксида натрия раствор приобретает желтое окрашивание, переходящее в красно-оранжевое. При дальнейшем нагревании выпадает кирпично-красный осадок аци-формы п-нитрофенилпропандиола-1,3. Одновременно ощущается запах аммиака.

Фильтрат после подкисления азотной кислотой дает характерную реакцию на хлориды. Данными реакциями можно подтвердить наличие в молекуле левомицетина нитрофенильного радикала, аминогруппы, ковалентно связанного атома хлора.

За счет наличия в молекуле ЛВ спиртового гидроксила и вторичной алифатической аминогруппы может образовывать окрашенные комплексы с солями тяжелых металлов (например, с раствором сульфата меди – синий осадок, растворяющийся в п-бутаноле, окрашивая его слой в фиолетовый цвет).

Образование азокрасителя (после предварительного восстановления):

Образуется азокраситель красного цвета.

Для качественного и количественного определения ЛВ используют спектрофотометрию в УФ-области. ГФ рекомендует устанавливать подлинность левомицетина по удельному показателю поглощения 0,002% водного раствора при длине волны 278 нм.

Расчет количественного содержания выполняют относительно 0,002% стандартного раствора, отвечающего требованиям ГФ оптическую плотность которого измеряют при длине волны 278 нм. Содержание левомицетина в ЛП должно быть не менее 67%.

Также количественное определение можно провести методом нитритометрии (после предварительного восстановления цинковой пылью):

 

Также для количественного определения используют следующие методы:

1) Аргентометрия на хлорид-ион (метод Фаянса). Индикатор: бромтимоловый синий

2) Прямое титрование сульфатом меди. Индикатор: мурексид.

В условиях фармацевтического производства препараты, содержащие данное соединение выпускаются в разных лекарственных формах, в том числе в виде таблеток пролонгированного действия.

± объясните особенности строения таблеток пролонгированного действия: матричных, многослойных, покрытых оболочками и др.;

Многослойные таблетки позволяют сочетать лекарственные вещества, несовместимые по физико-химическим свойствам, пролонгировать действие лекарственных веществ, регулировать последовательность их всасывания в определенные промежутки времени. Для их производства применяют циклические таблеточные машины. Лекарственные вещества, предназначенные для различных слоев, подаются в питатель машины из отдельного бункера. В матрицу по очереди насыпается новое лекарственное вещество, и нижний пуансон опускается все ниже. Каждое лекарственное вещество имеет свою окраску, и их действие проявляется последовательно, в порядке растворения слоев. Для получения слоистых таблеток различные зарубежные фирмы выпускают специальные модели РТМ, в частности фирма «В.Фетте» (ФРГ).

Каркасные таблетки (или таблетки с нерастворимым скелетом) – для их получения используют вспомогательные вещества, образующие сетчатую структуру (матрицу), в которую включено лекарственное вещество. Такая таблетка напоминает губку, поры которой заполнены растворимым лекарственным веществом. Такая таблетка не распадается в желудочно-кишечном тракте. В зависимости от природы матрицы она может набухать и медленно растворяться или сохранять свою геометрическую форму в течение всего пребывания в организме и выводится неизменном в виде пористой массы, в которой поры заполнены жидкостью. Каркасные таблетки относятся к препаратам пролонгированного действия. Лекарственное вещество из них высвобождается путем вымывания. При этом скорость его высвобождения не зависит ни от содержания ферментов в окружающей среде, ни от величины ее рН и остается достаточно постоянной по мере прохождения таблетки через желудочно-кишечный тракт. Скорость высвобождения лекарственного вещества, определяют такие факторы, как природа вспомогательных и растворимость лекарственных веществ, соотношение лекарств и образующего матрицу веществ, пористость таблетки и способ ее получения.

Вспомогательные вещества для образования матриц подразделяют на гидрофильные, гидрофобные, инертные и неорганические.

Гидрофильные матрицы – из набухающих полимеров (гидроколлоидов): гидроксипропилЦ, гидроксипропилметилЦ, гидроксиэтилметилЦ, метилметакрилата и др.

Гидрофобные матрицы – (липидные) – из натуральных восков или из синтетических моно-, ди- и триглицеридов, гидрированных растительных масел, жирных высших спиртов и др.

Инертные матрицы – из нерастворимых полимеров: этилЦ, полиэтилен, полиметилметакрилат и др. Для создания каналов в слое полимера, нерастворимого в воде, добавляют водо-растворимые вещества (ПЭГ, ПВП, лактоза, пектин и др.). Вымываясь из каркаса таблетки, они создают условия для постепенного выделения молекул лекарственного вещества.

Для получения неорганических матриц используют нетоксичные нерастворимые вещества: Са₂НРО₄, СаSO4, BaSO4 , аэросил и др.

Каркасные таблетки получают прямым прессованием смеси лекарственных и вспомогательных веществ, прессованием микрогранул ли микрокапсул лекарственных веществ.

Таблетки с ионитами – продление действия лекарственного вещества возможно путем увеличения молекулы его за счет осаждения, на и – о смоле. Вещества, связанные с и- о смолой, становятся нерастворимыми, и освобождение лекарственного вещества в пищеварительном тракте основано только на обмене ионов. Таблетки с ионитами поддерживают уровень действия лекарственного вещества в течение 12 часов.

Применение различного вида покрытий также продлевает эффект ЛВ. Это связано с особенностями химического состава покрытия, постепенно растворяющегося в определенной среде организма, тем самым обеспечивая постепенное высвобождение действующего вещества.

 

± назовите вспомогательные вещества, используемые в технологии таких препаратов;

См.выше.

± дайте характеристику технологическим приемам, обеспечивающим получение таблеток пролонгированного действия, объясните принцип работы используемого при этом оборудования;

 

См.выше.

± объясните принципы технологий, обеспечивающих пролонгирование действия лекарственных препаратов и в других лекарственных формах, например в капсулах;

Пролонгированность капсул также как и пролонгированность таблеток, имеющих покрытие, обусловлена составом капсульной оболочки, которая предохраняет действующие вещества от предварительного растворения. Постепенное растворение капсульной оболочки с необходимой среде организма способствует постепенному высвобождению ЛВ, тем самым обеспечивая пролонгированность эффекта.

 

В условиях аптеки с данным соединением изготавливают 0,5% мазь.

± изложите требования ГФ XI к лекарственной форме «мази», каким образом они реализуются в условиях аптеки и на производстве;

Требования к мазям:

1. Должны иметь мягкую консистенцию для удобства нанесения их на кожу и слизистые оболочки и образования на поверхности ровной сплошной пленки.

2. Лекарственные вещества в мазях должны быть максимально диспергированы и распределены по всей мази для достижения необходимого терапевтического эффекта и точности дозирования лекарственного вещества.

3. Должны быть стабильны, не содержать механические включения.

4. Их состав не должен изменяться при хранении и применении.

5. Концентрация лекарственных веществ и масса мази должна соответствовать выписанной в рецепте.

Выполнение данных требований обеспечивается правильным подбором основы и вспомогательных веществ, соблюдение и соответствующий контроль на всех стадиях изготовлений. Также следует соблюдать санитарный режим в соответствии с НТД. Разрабатывать и изготавливать ЛФ должны специалисты, обладающие соответствующим образованием, квалификацией и навыками.

 

± дайте характеристику основным стадиям технологии получения мазей;

Технология мази состоит из следующих стадий:

1. подготовка основы для мазей и лекарственных веществ;

2. введение лекарственных веществ в основу;

3. гомогенизация мазей;

4. стандартизация;

5. фасовка и хранение.

1. Подготовка основы для мазей и ЛВ. Производят все необходимые расчеты, отвешивание и т.д. Если основа состоит из нескольких компонентов, плавление начинают с тугоплавких веществ. При необходимости фильтруют основу через холст или марлю. Лекарственное вещество измельчают просеиванием через сито.

2. Введение лекарственных веществ в основу.

Введение лекарственных веществ в мази.

В зависимости от способа введения лекарственных веществ и характера распределения их в основ мази классифицируются: гомогенные, суспензионные, эмульсионные и комбинированные.

Суспензионные – мази, содержащие лекарственные вещества, не растворимые в воде и основе, распределяемые в ней по типу суспензии.

Эмульсионные – характеризуются наличием жидкой дисперсионной фазы, не растворяемой в основе и распределяемой в ней по типу эмульсии (дисперсионная фаза – Н₂О₂, линетол, глицерин, деготь, жидкость Бурова, а также растворы лекарственных веществ).

Комбинированные – наиболее сложные многокомпонентные системы содержащие жидкость и твердый ингредиент, один из которых растворяется в воде, другой в основе, третьи – ни там, ни там.

3. гомогенизация мазей – если при перемешивании не удается получить необходимую степень дисперсности лекарственных веществ. Осуществляется в жерновых мельницах либо валковых мазетерках, а также аппарат РПА.

4. Стандартизация – мазь стандартизуют по содержанию лекарственных веществ, значению рН и степени дисперсности тверд. ч. в сусп. м.

5. Фасовка и хранение – в стеклянные банки. Хранят мази в прохладном, защищенном от света месте. Мазь, приготовленную аптеке, хранят 10 суток.

 

± сделайте расчеты, обоснуйте выбор вспомогательных веществ и технологию изготовления мази, напишите паспорт письменного контроля, укажите особенности оформления и отпуска мази.

 

На обратной стороне ППК делают необходимые расчеты:

Предположим, что масса мази 100,0. Тогда:

М(лев.) = 0,5 х100,0/100=0,5

Тогда масса основы 100,0-0,5=99,5

ЛФ для наружного применения поэтому дозы левомицетина не проверяют.

 

В ступку отвешивают левомицетин. Растирают с несколькими каплями воды очищенной (ЛВ вводят по типу суспензии). Частями добавляют вазелин, тщательно смешивая после каждого добавления. Укупоривают. Оформляют. Этикетки: «Наружное», «Хранить в прохладном месте»

Проверяют цвет, запах, однородность, отклонения по массе, отсутствие механических включений.

ППК:

Дата: Рецепт №

 

Laevomycetinum 0,5

Aqua purificata gtts. II

Vaselinum 99,5

Mo = 100,0

N∆M = ± 2%

 

Приготовил:

Проверил:

Отпустил:

 

Контроль при отпуске

Проверяют соответствие:

· Упаковки ЛФ физико – химическим свойствам ингредиентов

· Фамилии больного на рецепте и этикетке, № на рецепте и этикетке

· Оформление ЛФ действующим требованиям НД

3. На фармацевтическое предприятие для производства препарата «Ротокан» поступила партия сырья ромашки аптечной. Для составления протокола анализа на соответствие качества требованиям НД:

± напишите русское и латинское названия сырья, производящих растений и семейства;