Б. Связь между инсулинозависимым сахарным диабетом и системой HLA

Глава 38. Инсулинозависимый сахарный диабет: этиология, патогенез и

Принципы терапии

Д. Скайлер

I. Определение.Инсулинозависимый сахарный диабет (сахарный диабет типа I) — это болезнь, вызванная

разрушением бетаклеток

островков поджелудочной железы. Абсолютный дефицит инсулина при инсулинозависимом

сахарном диабете приводит к гипергликемии и другим тяжелым метаболическим нарушениям, поэтому у больных, не

получающих нужное количество инсулина, неминуемо развивается диабетический кетоацидоз. Как правило,

инсулинозависимый сахарный диабет поражает детей, подростков и молодых людей (отсюда его прежнее название:

ювенильный диабет), но может начинаться в любом возрасте. Современное название болезни — инсулинозависимый

сахарный диабет — указывает на пожизненную потребность больных в инсулине.

II. Общие представления об этиологии и патогенезе инсулинозависимого сахарного диабета

А. Генетическая предрасположенностьк инсулинозависимому сахарному диабету обусловлена несколькими

генами, в том числе — генами, относящимися к области HLA на коротком плече 6й

хромосомы.

Б. Главное звено патогенеза — разрушение бетаклеток.

В большинстве случаев это разрушение имеет

аутоиммунную природу и обусловлено врожденным отсутствием или потерей толерантности к аутоантигенам бетаклеток.

Как правило, разрушение бетаклеток

происходит медленно и постепенно и поначалу не сопровождается

нарушениями углеводного обмена. Эту фазу развития болезни называют латентным инсулинозависимым сахарным

диабетом или доклиническим периодом инсулинозависимого сахарного диабета.Когда погибает 80—95% бетаклеток,

возникает абсолютный дефицит инсулина, развиваются тяжелые метаболические нарушения и наступает

клинический периодболезни.

В. Вирусные инфекциимогут индуцировать аутоиммунную реакцию против бетаклеток

у лиц с генетической

предрасположенностью к инсулинозависимому сахарному диабету.

Г.Известны токсические вещества,избирательно поражающие бетаклетки

и индуцирующие аутоиммунную

реакцию.

III. Генетика инсулинозависимого сахарного диабета

А. Доказательства генетической предрасположенности к инсулинозависимому сахарному диабету

1.Конкордантность по инсулинозависимому сахарному диабету у однояйцовых близнецов гораздо выше, чем у

двуяйцовых.

2.У ближайших родственников больных риск инсулинозависимого сахарного диабета существенно повышен.

Если среди белого населения США риск инсулинозависимого сахарного диабета составляет 0,2—0,4%, то у родных

братьев и сестер больных инсулинозависимым сахарным диабетом он равен примерно 5%. Риск у детей больных

инсулинозависимым сахарным диабетом составляет 5%, если больна мать, и 6%, если болен отец.

3.Если один из однояйцовых близнецов болен инсулинозависимым сахарным диабетом, то риск для другого

близнеца достигает 30—50%.

4.Существуют аллели генов HLADR,

DQ

и DP,

обусловливающие предрасположенность или резистентность к

инсулинозависимому сахарному диабету.

5.Выявлено несколько других генов предрасположенности к инсулинозависимому сахарному диабету, не

относящихся к области HLA.

Б. Связь между инсулинозависимым сахарным диабетом и системой HLA

1.У больных из одной семьи выявляются одни и те же фенотипы и аллели HLA.

2.Одни и те же аллели HLA выявляются у больных инсулинозависимым сахарным диабетом и в отдельных

этнических группах.

а.У лиц белой расы, больных инсулинозависимым сахарным диабетом, чаще встречаются аллели HLADR3

и DR4,

причем особенно часто заболевают гетерозиготы HLADR3/

DR4. Генотип HLADR3/

DR4 обнаруживается у

40% больных инсулинозависимым сахарным диабетом (по сравнению с 3% среди населения). Более 95% больных

инсулинозависимым сахарным диабетом имеют аллели HLADR3,

DR4

либо DR3/

DR4. Напротив, аллели HLADR2

и DR5

редко выявляются при инсулинозависимом сахарном диабете.

б.Риск инсулинозависимого сахарного диабета зависит от наличия определенных аллельных вариантов гена

HLADQB1.

Вариант DQB1*0602 (часто встречается в сочетании с DR2) обусловливает резистентность к

инсулинозависимому сахарному диабету, тогда как DQB1*0201 (сочетается с DR3) и DQB1*0302 (сочетается с DR4)

повышают риск инсулинозависимого сахарного диабета.

в.Аутоиммунная реакция против бетаклеток

может быть вызвана изменениями структуры гликопротеидов HLA

класса II, в частности — гликопротеида DQбета1, кодируемого геном HLADQB1.

Показано, что у носителей аллелей

DQB1, кодирующих DQбета1 с аспарагиновой кислотой в положении 57 (Асп57), риск инсулинозависимого сахарного

диабета низкий, а у носителей аллелей, кодирующих DQбета1 с заменой Асп57 на иные аминокислоты, риск

инсулинозависимого сахарного диабета значительно повышен.

3.Предложено несколько гипотез, объясняющих, каким образом изменения продуктов генов HLADQ

влияют на

восприимчивость к инсулинозависимому сахарному диабету. В качестве примера приведем две гипотезы, касающиеся

роли гликопротеида DQбета1.

а.Как и все гликопротеиды HLA класса II, DQбета1 участвует в представлении аллоантигенов и аутоантигенов

лимфоцитам CD4 (Tхелперам).

Представляемый антиген связывается с определенным участком DQбета1. В участке

связывания в положении 57 может находиться аспарагиновая кислота (Асп57) либо неполярные аминокислоты —

валин или серин. Предполагают, что при замене Асп57 на неполярные аминокислоты связывание антигена становится

слишком прочным. В результате иммунный ответ на антиген усиливается.

б.Гены предрасположенности к инсулинозависимому сахарному диабету могут кодировать HLA класса II,

обладающие слишком низким сродством к антигенам бетаклеток.

В таких случаях не формируется толерантность к

этим антигенам, поскольку они не представляются иммунной системе.

В. Другие гены, связанные с инсулинозависимым сахарным диабетом.За последние 5 лет обнаружено

несколько новых генов, обусловливающих предрасположенность к инсулинозависимому сахарному диабету. Эти гены

располагаются на разных хромосомах или в разных областях одной и той же хромосомы. Области хромосом,

содержащие гены, связанные с инсулинозависимым сахарным диабетом, принято называть диабетогенными

локусами.Для больных и лиц с высоким риском инсулинозависимого сахарного диабета характерны определенные

варианты либо комбинации генов в диабетогенных локусах. Эти варианты и комбинации выявляются методами

молекулярной генетики. Сегодня известно более 10 диабетогенных локусов. Приведем три примера:

1. Локус инсулинозависимого сахарного диабета 1(6p21) — это часть области HLA. Локус

инсулинозависимого сахарного диабета 1 включает гены HLADP,

DQ

и DR;

гены TAP и LMP (контролирующие

процессинг антигенов в антигенпредставляющих

клетках) и гены факторов некроза опухолей альфа и бета.

2. Локус инсулинозависимого сахарного диабета 2(11p15) — это промоторная область гена инсулина.

3. Локус инсулинозависимого сахарного диабета 12(2q) содержит ген CTLA4

(белка, активирующего

цитотоксические Tлимфоциты).

Г. Практическое значение сведений о генетике инсулинозависимого сахарного диабета.Варианты или

комбинации генов, характерные для больных инсулинозависимым сахарным диабетом, по сути дела являются