Нежелательные явления метимазола

Метимазол часто вызывает у кошек нежелательные явления (табл. 4-14), возможные как при даче внутрь, так и при трансдермальном применении.

Клинические побочные явления. При терапии метимазолом часто возникают относительно легкие клинические побочные явления, наблюдающиеся приблизительно у 10-25% кошек (Peterson et al, 1988; Sartor et al, 2004). Большинство побочных явлений наблюдается в первые 4-8 недель лечения; в редких случаях побочные явления, индуцированные метимазолом, развиваются через 2-3 месяца лечения. К наиболее распространенным побочным явлениям относятся потеря аппетита, рвота и вялость (Peterson et al 1988). Эти нежелательные реакции могут быть временными и исчезать после снижения дозы. При появлении желудочно-кишечных симптомов лечение приостанавливают не менее чем на неделю до исчезновения всех симптомов токсичности, а затем возобновляют в меньшей дозе. Желудочно-кишечные побочные явления могут быть обусловлены прямым раздражением желудка, так как у кошек, получающих метимазол трансдермально, они возникают гораздо реже (Sartor et al, 2004).

Расцарапывание кожи на морде и шее – необычная реакция на метимазол, наблюдаемая у 2-3% кошек. Как и большинство других побочных явлений лекарств, эта проблема обычно возникает в первые 4-8 недель терапии. Характерные участки содранной кожи у основания ушной раковины могут уменьшиться после лечения глюкокортикоидами, хотя обычно для полного заживления требуется прекратить применение препарата. Для таких кошек следует рассмотреть альтернативные возможности лечения. Также описана лимфаденопатия у кошки, получавшей метимазол (Niessen et al, 2007), хотя другие причины лимфаденопатии не были исключены полностью.

Нарушения крови. Легкие изменения картины крови под действием метимазола включают эозинофилию, лимфоцитоз и легкую лейкопению. Эти изменения часто наблюдаются у кошек, получающих метимазол, однако обычно не требуют прекращения лечения. Более тяжелые гематологические явления, такие как тяжелая тромбоцитопения с кровотечениями (концентрация тромбоцитов менее 75 000/мкл) и нейтропения (менее 500/мкл) с лихорадкой, потерей аппетита, вялостью и местными или системными инфекциями встречаются гораздо реже (у 3-9% кошек) (Peter­son et al, 1988). При любых тяжелых изменениях крови следует немедленно прекратить лечение, при этом картина обычно нормализуется в течение 1 недели. Механизм изменения состава крови под действием метимазола неизвестен, однако полагают, что у людей такие нежелательные явления иммуноопосредованы (Trepanier, 2006). Описана апластическая анемия у кошки, получавшей метимазол в течение 3 лет, однако у этой кошки также была тучноклеточная опухоль (Weiss 2006). В самой большой серии случаев лечения кошек метимазолом примерно у 20% были обнаружены антиядерные антитела (АЯА), и у 2% получен положительный результат пробы Кумбса (Peterson et al, 1988). Риск появления антиядерных антител возрастает с увеличением длительности лечения и дозы метимазола. Значимость этого явления неизвестна, так как у кошек лечение метимазолом не приводит к развитию красной волчанки или иммуноопосредованной гемолитической анемии. Описаны редкие случаи склонности к кровотечениям и тромбоцитопении у кошек, получающих метимазол; кроме того, сообщается, что у людей метимазол взаимодействует с факторами свертывания, зависимыми от витамина К. В исследовании на 20 кошках, получавших метимазол, у трех было обнаружено отклонение показателей свертывания, в частности, удлинение реакции некарбоксилированных факторов свертывания, обусловленных отсутствием витамина К или его антагонистами (PIVKA), перед лечением, и у одной кошки обнаружено удлинение времени кровотечения, связанного с некарбксилированными факторами, без клинических признаков кровотечения, через 2-6 недель после лечения (Randolph et al, 2000). Ни у одной из кошек не обнаружено удлинения протромбинового времени (ПВ) или активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). При подозрении на коагулопатию у кошки с гипертиреозом, получающей метимазол, определение некарбоксилированных факторов свертывания может быть более чувствительным показателем, чем стандартные показатели ПВ и АЧТВ. У небольшого числа кошек, получающих метимазол, наблюдается токсическое действие на печень. Гепатопатия характеризуется симптомами системного заболевания (потеря аппетита, рвота и вялость), желтушностью и выраженным повышением активности АЛТ и ЩФ в сыворотке. Для возврата всех параметров в норму после отмены препарата может потребоваться от нескольких дней до нескольких недель. Для кошек, у которых развились такие нежелательные реакции, следует рассмотреть возможность альтернативного лечения гипертиреоза.

Описаны случаи развития myasthenia gravis у кошек с гипертиреозом, получавших метимазол (Shelton et al 2000; Bell et al 2012), которые могли быть обусловлены иммуномодулирующим действием препарата. У людей отмечена связь метимазола с рядом разных иммуноопосредованных заболеваний, однако точный механизм неизвестен. Сообщается, что у двух кошек myasthenia gravis разрешилась после отмены метимазола; интересно, что у одной кошки, которой в последующем назначили карбамазол, не произошло рецидива, однако она получала также пиридостигмин (Bell et al, 2012). У кошек, у которых развилась myasthenia gravis и, возможно, другие иммуноопосредованные нарушения, следует подозревать нежелательную реакцию на метимазол.

Гипотиреоз. Хотя у кошек, получающих метимазол, редко проявляются клинические признаки гипотиреоза, биохимический гипотиреоз в результате чрезмерного лечения относительно распространен (Williams et al, 2010). У кошек с ятрогенным гипотиреозом повышается риск азотемии, а время выживания короче, чем у кошек с нормальной концентрацией тироксина и азотемией, таким образом, важно избегать гипотиреоза, корректируя дозу (Williams et al 2010).

Любой кошке с подозрением на клинически значимые побочные явления метимазола следует прекратить лечение и назначить соответствующие поддерживающие меры. Нежелательные реакции обычно разрешаются в течение 7 дней после отмены препарата (Peterson et al, 1988). При тяжелых или угрожающих жизни нежелательных явлениях следует рассмотреть возможность альтернативного лечения вместо того, чтобы возобновлять препарат и рисковать. Неясно, может ли лечение метимазолом влиять на ответ на лечение ¹³¹I; таким образом, рекомендуется прекратить давать препарат за 1-2 недели до введения радиоактивного йода (подробнее по этой теме см. в разделе о лечении радиоактивным йодом).

Карбимазол

Предпосылки

Карбимазол – пролекарство метимазола, использующееся в Европе и Австралии для лечения гипертиреоза у кошек. Карбимазол быстро и почти полностью превращается в метимазол, либо в желудочно-кишечном тракте, либо сразу после всасывания, так как в сыворотке и щитовидной железе после инъекции обнаруживается только метимазол, но не карбимазол (Peter­son et al, 1993). Карбимазол имеет большую молекулярную массу, чем метимазол, таким образом, 5 мг карбимазола эквивалентны 3 мг метимазола. Начальная доза карбимазола – 5 мг раз в 8-12 ч. Также существует форма таблеток с замедленным высвобождением, которые можно давать раз в сутки в начальной дозе 10-15 мг раз в 24 ч. В одном исследовании доза, требовавшаяся для нормализации концентраций тироксина, варьировала от 10 мг через день до 25 мг в сутки (Frenais et al, 2009). Исследований по прямому сравнению эффективности и нежелательных явлений карбимазола и метимазола не проводилось; однако по непроверенным сообщениям, частота побочных явлений при применении карбимазола ниже, чем при применении метимазола, и тяжелые изменения картины крови под действием карбимазола пока не описаны. Самыми распространенными нежелательными явлениями, связанными с карбамизолом, являются желудочно-кишечные симптомы (Bucknell 2000). Прочие описанные побочные явления включают расчесывание кожи головы и шеи, лимфаденопатию, зуд, лимфоцитоз и лейкопению (Mooney et al 1992). Несмотря на предположение о меньшей частоте побочных явлений карбимазола, он быстро превращается в метимазол, таким образом, возможно, что назначение его кошкам, у которых возникают нежелательные реакции на метимазол, не оправдано (Trepanier, 2007).

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Хотя хирургическое удаление щитовидной железы – эффективный и обычно радикальный способ лечения гипертиреоза кошек, за последние 20 лет он стал применяться реже в связи с повышением доступности оборудования для лечения радиоактивным йодом, возможностью рецидива из-за остаточной эктопической ткани щитовидной железы и риском нежелательных послеоперационных клинических последствий, таких как гипопаратиреоз и гипотиреоз. Эти осложнения могут развиться из-за невозможности визуального определения состояния щитовидной железы, таким образом, во время операции не всегда возможно установить, следует ли удалить одну или обе доли. К прочим менее распространенным осложнениям резекции щитовидной железы относятся синдром Хорнера и повреждение гортанного нерва. Несмотря на ограничения, резекция щитовидной железы – очень эффективный метод лечения гипертиреоза кошек, а возможные проблемы, обсуждавшиеся выше, можно свести к минимуму при помощи предоперационной сцинтиграфии и хорошей хирургической техники. К преимуществам резекции щитовидной железы относятся малая длительность стационарного лечения, если не требуется лечение гипопаратиреоза, и возможность гистологической оценки ткани щитовидной железы, что важно для кошек с подозрением на рак. По моему мнению, перед хирургической резекцией щитовидной железы всегда следует проводить сцинтиграфию, чтобы установить одно- или двухстороннюю природу заболевания щитовидной железы и исключить присутствие эктопической ткани. К сожалению, многие практикующие врачи не имеют доступа к сцинтиграфии, однако важно понимать преимущества этой процедуры и знать, когда направлять на нее. Для кошек, у которых установлено одностороннее поражение щитовидной железы, резекция – простая и быстрая хирургическая процедура, приводящая к быстрому разрешению гипертиреоза. Кошкам с двухсторонним поражением резекцию щитовидной железы следует проводить только при наличии достаточных причин для отказа от лечения радиоактивным йодом. При выборе двухсторонней резекции щитовидной железы необходимо предостеречь владельца о возможности послеоперационных осложнений, таких как гипопаратиреоз или гипотиреоз. Кошкам с эктопической тканью, обнаруженной при сцинтиграфии, хирургическое лечение не рекомендуется, так как во время операции не всегда удается точно установить ее расположение. Даже при обнаружении и хирургическом удалении эктопической ткани часто возникают рецидивы (Naan et al, 2006). Резекция щитовидной железы лучше всего подходит для кошек, не переносящих нахождение в стационаре, и владельцев, беспокоящихся по поводу использования радиоактивного йода.

Подготовка к операции

Чтобы свести к минимуму осложнения до и после операции, перед операцией кошек с гипертиреозом необходимо тщательно обследовать на сопутствующие заболевания. Такие проблемы, как застойная сердечная недостаточность, сердечные аритмии, гипертензия, почечная недостаточность и электролитные нарушения (например, гипокалиемия) необходимо выявить и корректировать до операции (Naan et al 2006). В зависимости от тяжести тиреотоксикоза и потребностей в каждом конкретном случае может потребоваться медикаментозная терапия перед операцией, как для снижения риска анестезиологических осложнений, так и для оценки влияния нормализации концентрации тироксина на функцию почек (см. «Лечение гипертиреоза и функция почек»). Цель – максимально стабилизировать состояние кошки перед операцией.

Для контроля сильной тахикардии и наджелудочковых тахиаритмий у кошек, не переносящих препараты для подавления выработки тироксина, перед операцией может быть полезен курс бета-блокаторов.

Наркоз

Протокол наркоза следует подбирать индивидуально в зависимости от уникальных потребностей каждого пациента. Большинство кошек, которым проводят резекцию щитовидной железы под наркозом – это пожилые животные в плохом состоянии, имеющие сопутствующие заболевания. При планировании наркоза особое внимание следует уделять почкам и сердечно-сосудистой системе. Соответствующая инфузионная терапия имеет решающее значение, однако необходимо избегать чрезмерного объема жидкости. Необходимо учитывать такие факторы, как упитанность, наличие сопутствующих заболеваний, удавалось ли контролировать гипертиреоз при помощи медикаментозной терапии до операции, а также то, насколько сложен пациент в обращении. Повышение скорости метаболизма при гипертиреозе усиливает всасывание, распределение, поглощение тканями и инактивацию анестетиков.

Краниальная щитовидная артерия Паращитовидная железа   Щитовидная железа   Сонная артерия

◄ РИС. 4-36 Анатомия щитовидной железы и паращитовидных желез у кошек (источник: Pancera DL Peterson ME, Birchard SJ Diseases of the thyroid gland. In Birchard SJ Sherding RG [eds]: Saunders Manual of Small Animal Practice, ed 3, St Louis, 2006, Elsevier).