УЧАСТИЕ ОПИОИДНОЙ И ДОФАМИНОВОЙ СИСТЕМ МОЗГА В РЕАЛИЗАЦИИ СВОЙСТВ ЭТАНОЛА
Этиология и патогенез алкоголизма Выполнила: Лушникова Е. И Проверила: Пешкова Т. Я.
Астана, 2015г. Содержание: Этиология - социальные факторы - психологические факторы - личностный подход к алкоголизму - индивидуально-биологические факторы Патогенез - участие опиоидной и дофаминовой систем мозга в реализации аддиктивных свойств этанола - окисление этанола в мозге - влияние этанола на уровень нейропептидов в организме Литература Алкоголизм – это заболевание, вызванное частым употреблением спиртных напитков и характеризующееся появлением сильного пристрастия к алкоголю. ЭТИОЛОГИЯ Существует много различных взглядов на этиологию и патогенез алкоголизма. Многочисленные исследования показали сложность и многофакторность развития алкоголизма. Большинство авторов едино в одном: наряду с социальными, большое значение в развитии этой болезни имеют психологические и индивидуально-биологические факторы. ПАТОГЕНЕЗ Известно, что возникновение алкоголизма и развитие обусловленной этим патологии связано со способностью организма адаптироваться к присутствию алкоголя и продуктам его метаболизма (ацетальдегиду и др.) и, при этом, "нормально" функционировать. Общебиологически алкоголизм является еще и следствием "инерционности" регуляторных процессов, участвующих в адаптационной перестройке структур организма: его рецепторов, ферментов, компонентов мембран и т.п., - объединенных в «элементарную токсикоманическую единицу», и со своей проекцией на уровне психики. В условиях злоупотребления алкоголем на регуляторно-адаптационные механизмы контроля над активностью ферментов в крови накладываются эффекты алкогольной интоксикации. Среди патогенных процессов, способных существенно повлиять на регуляторные отношения, следует отметить: изменение проницаемости гисто-гематических барьеров вследствие усиления переокисления липидов мембран клеток; явления цитолиза и клеточного некроза, приводящие к непосредственному выходу тканевых ферментов в кровь. 1. Адаптационно-регуляторные механизмы гиперферментемии ГГТ и АСТ при алкоголизме 1 и 2 стадий. Ранее нашими исследованиями было показано, что увеличение в сыворотке крови активности ГГТ в 1,5-3 раза при злоупотреблении алкоголем происходит уже в самом начале заболевания алкоголизмом, в его 1 стадии. Активность других трансфераз, таких как АСТ и АЛТ, в начале заболевания остается в пределах нормы. А известно, что явления цитолиза, клеточного некроза всегда сопровождаются увеличением в крови активности не одного, а сразу целого ряда ферментов, в том числе и таких как АСТ и АЛТ. Следовательно, правомерно предположить, что причиной увеличения ГГТ в начале алкоголизма являются метаболические процессы, а именно, адаптационно-регуляторный ответ организма на употребление алкоголя. (Здесь и далее стадии алкоголизма нами рассматриваются в классификации, предложенной А.А. Портновым. В ее основу положен такой ведущий признак алкоголизма, как толерантность к алкоголю. И, как оказалось, это немаловажно, если в качестве цели иметь именно биохимические параллели в патогенезе алкоголизма). Нашими же исследованиями было показано, что во 2 стадии алкоголизма, наряду с дальнейшим увеличением ГГТ в сыворотке крови (в 5-10 и более раз), начинает увеличиваться в крови и активность АСТ (в 1,5-2 раза), тогда как уровень АЛТ еще (или часто) остается в пределах границ нормы. Следовательно, и гиперферментемию ГГТ и АСТ (во 2 стадии алкоголизма) также можно расценивать как результат дальнейшего усиления общеметаболического, адаптационно-регуляторного ответа организма на продолжающееся злоупотребление алкоголем (для 2 стадии характерно употребление алкоголя уже в максимально возможных количествах 19,20). Конечно, на определенном этапе алкоголизма и цитолизный механизм сывороточной гиперферментемии может вносить свой вклад в общее увеличение уровня активности ферментов в крови. Скорее всего, это может происходить в 3 стадии алкоголизма, а также на этапе перехода 2 –3 стадия, для которых характерны и наиболее выраженная соматическая патология. Возможно именно поэтому в 3 стадии алкоголизма изменения активности трансфераз: ГГТ, АСТ и АЛТ, - в сыворотке крови, как было показано, утрачивают свою прежнюю закономерность. Хотя, имеющиеся в литературе данные свидетельствуют, что вклад этот вряд ли будет существенным. Так, специально проведенные исследования с параллельным сопоставлением активности различных ферментов в сыворотке крови и в биопсийных препаратах печени показали, что гиперферментемия АСТ и АЛТ часто наблюдается и в отсутствие некрозов в паренхиме печени. Представление о преимущественно адаптационно-регуляторном характере гиперферментемий при алкоголизме (в его 1 и 2 стадиях) в принципе не противоречит и общей концепции механизмов гиперферментемий, сформулированной еще А.Ф. Блюгером 4, согласно которой гиперферментемия может быть обусловлена выходом ("просачиванием") ферментов из клеток различных органов и тканей при нарушении проницаемости клеточных мембран, но может быть обусловлена и усилением синтеза ферментов по принципу "обратной связи". Сравнительно недавно, наконец, непосредственно в эксперименте было показано, что употребление этанола крысами в течение 12 недель вызывает именно индукцию активности ГГТ в плазматических мембранах гепатоцитов, опосредованную через увеличение синтеза в них м-РНК. Обнаружено и увеличение м-РНК для АСТ митохондриальных гепатоцитов людей, употребляющих алкоголь, при условии отсутствия у них цирроза печени. С этих позиций рассмотренные нами в более ранней публикации механизмы увеличения ГГТ в сыворотке крови при алкоголизме (как адаптационно-регуляторное вовлечение межуточного обмена цистеин - глутатиона в "чрезмерный" алкоголь-липидный метаболизм), становятся более обоснованными. 2. Повышение уровня активности ГГТ в крови при алкоголизме – необходимое условие для обмена алкоголя. Известно, что судьба алкоголя в организме в наибольшей степени связана с синтезом жирных кислот и липидов, опосредованным через ацетил-КоА - синтетазные реакции. Естественно, что алкоголь, употребляемый чрезмерно, чрезмерно же активизирует, нагружает и липидный обмен, и, в первую очередь, те его звенья, которые непосредственно участвуют в превращении и «депонировании» образующихся из алкоголя жирных кислот. На фоне усиливающейся при этом скорости обмена ацетил-КоА происходит и жировая инфильтрация гепатоцитов. Факты усиленного обмена липидов при алкоголизме, жировая инфильтрация печени и другое, привели сегодня ряд исследователей к представлению, что механизм возникновения алкогольной патологии печени обусловлен, с одной стороны, “депонированием” жировых соединений в печени, а с другой, - химической агрессивностью ацетальдегида, проявляющейся, в усилении свободно-радикальных путей окисления липидов. Ключевым соединением липидного обмена, как известно, является ацетил-КоА. Поэтому закономерно, что с увеличением употребления алкоголя одновременно растет активность и в зависящих от ацетил-КоА звеньях обмена. Увеличится и потребность в других их участниках, таких как: КоА, пантотеновая кислота, биотин, тиамин, ацилпереносящие белки, и др. Как известно, в качестве реакционной группы кофермент КоА содержит сульфгидрильную группу. А активное состояние сульфгидрильных групп в организме поддерживается за счет их восстановительного обмена (оборота) с цистеином и глутатионом (GSH). Непосредственная роль ГГТ в метаболизме GSH и цистеина, как и в поддержании их уровня в тканях, стала очевидной после того, как были обнаружены пациенты с недостаточной активностью ГГТ. Причем, в крови таких пациентов одновременно с низкой активностью ГГТ оказалась низкой и концентрация GSH (в сочетании с накоплением его и цистеина в моче). Цистеин, как известно, является одним из исходных субстратов в синтезе GSH. Но GSH необходим организму не только для восстановления реакционноспособности SH- групп кофермента КоА, но и для функционирования антиоксидантной глутатион-зависимой системы защиты от свободно-радикального окисления липидов. Причем, как недавно было показано на культуре изолированных гепатоцитов крыс, ГГТ может принимать и непосредственное участие в этих процессах. Да и в литературе уже неоднократно было показано, что этанол не только может вызывать истощение запасов восстановленного GSH в печени, но и снижать общую концентрацию тиоловых групп мембранных и цитоплазматических белков, например, клеток миокарда (эксперименты на крысах), а также уменьшать активность глутатионредуктазы. Следовательно, ни само превращение этанола в организме, ни его "депонирование" в форме жирных кислот, ни работа систем защиты организма от переокисления липидов,- все это невозможно без поддержания в организме высокой уровня КоА. Не исключено, что важную роль в этом может играть и функционирование «системы» цистеин – глутатион - ГГТ. Таким образом, все это дает нам основания предполагать, что повышение активности ГГТ при алкоголизме (1, 2 стадия) является, прежде всего, результатом необходимости обеспечения в организме условий «нормального» протекания обмена алкоголя (в условиях злоупотребления им). Конечно, совсем исключать на этапе 2-3, 3 стадии алкоголизма вклад в эти процессы и цитолиза, вряд ли было бы правильно. 3. Почему цистеин может предотвращать жировую инфильтрацию печени при алкоголизме. Известно, что пищевой рацион злоупотребляющих алкоголем бывает достаточно ограничен. В случающиеся же периоды продолжительных выпивок может наблюдаться как временное исчезновение аппетита, так и полное отвращения к еде. Отсюда, не без основания, можно предположить, что злоупотребление алкоголем обязательно будет сопровождаться и дефицитом аминокислот и, в первую очередь, - незаменимых аминокислот, например, таких как цистеин и метионин, которые непосредственно участвуют в процессах обмена липидов и алкоголя. Но так как резервным источником цистеина, как считается, может являться GSH 36, то в условиях злоупотребления алкоголем активизация оборота цистеина (за счет ресинтеза GSH, а также индуцируемого для этих целей фермента ГГТ), - будет одним из способов поддержания в организме на необходимом уровне скорости "взаимопревращений” и цистеина, и GSH, и кофермента КоА. Косвенно об этом свидетельствует, например, и такой факт. Измерение концентрации GSH и цистеина в эритроцитах хронических алкоголиков показывает, что при уменьшении GSH концентрация цистеина возрастает, тогда как парентеральное назначение S-аденозил-L-метионина (SAM) - вызывает в эритроцитах восстановление тиоловых групп. Возможная схема путей активизации “цистеин-глутатионового” оборота в условиях злоупотребления алкоголем представлена нами на рис. 1.
Pис. 1. Возможная схема путей активизации “цистеин-глутатионового” оборота при посредничестве гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) в условиях злоупотребления алкоголем
На рисунке показано, как ГГТ, принимая участие непосредственно в обороте GSH и цистеина, может «противостоять» и жировой инфильтрации гепатоцитов, и свободно-радикальному окислению липидов мембран (показано пунктирными стрелками). Небезынтересно в этой связи отметить, что характерное для алкоголизма накопление жира в печени, а не в жировых депо, происходит, например, и при белковом голодании, но также и при дефиците в рационе метионина (предшественника цистеина). В то же время показано, что цистеин, в условиях эксперимента по алкоголизации крыс, способен предотвращать ожирение печени. Эффективно противостоит токсическому эффекту алкоголя на печень и SAM, а также глицин, т.е. соединения, являющиеся участниками в синтезе глутатиона в организме. Более того, на основе SAM разработан лекарственный препарат – адеметионин (гептрал, ФРГ), нашедший сегодня применение в лечении соматизированных депрессий, в гепатологии – как эффективное гепатопротективное средство, включая алкогольный гепатит, а в наркологии – как антидепрессант в остром периоде алкогольной абстиненции. На основе другого естественно метаболита разработан лекарственный препарат – глицин (Россия), показавший, например, себя как эффективное нейропротективное средство в остром периоде ишемического инсульта, а в наркологии – как одно из средств профилактики алкогольной интоксикации. Таким образом, становится понятно, почему именно адекватные алиментарные воздействия, включающие полноценный, животный белок, направленные на устранение белкового дефицита, а также витаминные назначения: тиамин (В1), фолиевая кислота, пиридоксин (В6), пантотеновая кислота (В3), цианкобаламин (В12) и др., - направленные на оптимизацию углеводного и жирового обменов злоупотребляющего алкоголем, - должны способствовать предотвращению процессов жирового и, следующего за этим - фиброзного перерождения печени. Витаминные препараты уместны, особенно, если учесть, что алкоголизм постоянно сопровождается различными гипо - и авитаминозами. УЧАСТИЕ ОПИОИДНОЙ И ДОФАМИНОВОЙ СИСТЕМ МОЗГА В РЕАЛИЗАЦИИ СВОЙСТВ ЭТАНОЛА Функции опиоидной системы в значительной степени определяются взаимодействием с други- ми нейромедиаторными системами мозга. Опиоидные пептиды влияют на синтез, высвобождение и утилизацию ацетилхолина в ЦНС. Показано взаимодействие опиоидной системы с адренергической, с ГАМК-эргической и серотониновой системами. Но особенно тесно морфофункционально и анатомически опиоидная система мозга связана с дофаминовой. Установлено, что опиоидные рецепторы локализованы на дофаминергичеких нейронах, а опиоидные пептиды обладают активирующим влиянием на обмен дофамина (ДА) и его высвобождение, причем влияние агонистов отдельных типов опиоидных рецепторов на высвобождение ДА в различных отделах мозга неодинаково. Предполагается, что активирующее действие m-опиоидных рецепторов на дофаминовую систему осуществляется через ингибирование ГАМК-ергических нейронов, которые тонически контролируют скорость высвобождения ДА. С другой стороны, показано увеличение уровня предшественников энкефалинов и мРНК, кодирующей их синтез, при длительной блокаде дофаминергической передачи, а также при разрушении нигростриального дофаминергического пути. Дофаминовая система мозга представлена дофамином, продуктами его метаболизма, ферментами синтеза и деградации, а также дофаминовыми рецепторами различных типов. ДА синтезируется из аминокислоты тирозина, которая проникает ет из крови с помощью специального переносчика в дофаминергические клетки. Скорость синтеза ДА зависит от активности тирозингидроксилазы (КФ 1.14.16.2), которая контролируется множеством сложных механизмов. ДА окисляется с помощью моноаминоксидазы (МАО, КФ 1.4.3.4) и катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ, КФ 2.1.1.6). Дофаминовые рецепторы представлены двумя основными типами - D1 и D2, которые подразделяются на подтипы. D1-рецепторы локализуются постсинаптически , имеют низкое сродство к ДА и агонистам и стимулируют аденилатциклазную активность, а D2-рецепторы локализуются как пресинаптически, так и постсинаптически, обладают высоким сродством к ДА и ингибируют аденилатциклазу. D1-рецепторы имеют D1 и D5 подтипы, а D2-рецепторы представлены D2, D3 и D4 подтипами, причем D3-рецепторам отводится роль ауторецепторов, регулирующих высвобождение и синтез ДА Данные литературы о действии этанола на опиоидную систему противоречивы. Результаты ва- рьируют в зависимости от применяемых схем вве дения этанола, изменения в содержании опиоидных пептидов в различных структурах мозга также неодинаковы. Некоторые авторы не выявили откло нений от контроля в уровне мет-энкефалина и лейэнкефалина в структурах мозга после однократного и длительного введения крысам этанола. При хроническом введении этанола результаты также варьируют в зависимости от путей введе- ния и концентрации этанола в крови животных, но практически во всех экспериментах наблюдали изменения в уровне опиоидных пептидов, что указывает на вмешательство этанола в процессы ихсинтеза и распада. В отделах мозга действие этанола на пул биологически активных опиоидных пептидов осуще- ствляется за счет разных механизмов. Главная дезинтегрирующая роль этанола на центральные энкефалинэргические системы мозга заключается,возможно, не в изменении содержания тех или иныхпептидов, а в сдвиге равновесия между ними идругими нейромедиаторами. Неодинаковое содержание мет-энкефалина иикоэффициента отношения -эндорфин/мет-энкефалину у линейных мышей, отличающихся уровнем потребления этанола, дало основание авторам утверждать, что потребление этанола животными связано с дефицитом энкефалинэргических структур. Возможно, что при реализации наркотических эффектов этанола важное значение приобретает изменение соотношения уровней опиоидных пептидов между собой, что вызывает изменения функциональной активности опиоидных рецепторов мозга.
Литература:
Популярное: Почему человек чувствует себя несчастным?: Для начала определим, что такое несчастье. Несчастьем мы будем считать психологическое состояние... ©2015-2024 megaobuchalka.ru Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав. (634)
|
Почему 1285321 студент выбрали МегаОбучалку... Система поиска информации Мобильная версия сайта Удобная навигация Нет шокирующей рекламы |