Медиаторы - точки приложения и характер действия

Одна из самых сложных задач, стоящих перед нейрофизиологами, состоит в точной химической идентификации медиаторов, действующих в различных синапсах. К настоящему времени известно довольно много соединений, которые могут выполнять роль химических посредников при межклеточной передаче нервного импульса. Однако точно идентифицировано лишь ограниченное число таких медиаторов; некоторые из будут рассмотрены ниже. Для того чтобы медиаторная функция того или иного вещества в какой-либо ткани была неопровержимо доказана, должны удовлетворяться определенные критерии:

1. при прямом нанесении на постсинаптическую мембрану вещество должно вызывать в постсинаптической клетке абсолютно такие же физиологические эффекты, что и при раздражении пресинаптического волокна;

2. должно быть доказано, что это вещество выделяется при активации пресинаптического нейрона;

3. действие вещества должно блокироваться теми же агентами, которые подавляют и естественное проведение сигнала.

Ацетилхолин

Наиболее известным из установленных медиаторов является ацетилхолин (уксуснокислый эфир холина).

Ацетилхолин, выделяющийся окончаниями так называемых холинэргических нейронов и опосредует быструю передачу возбуждения и медленную передачу как возбуждения, так и торможения. В первом случае он воздействует на ионотропные никотиновые рецепторы или н-холинорецепторы. Свое название н-холинорецепторы получили по тому, что в экспериментальных условиях они могут активироваться никотином. Н-холинорецептор представляет собой гликопротеин, состоящий из пяти трансмембранных пептидов, имеющих участки связывания ацетилхолина. При связывании двух молекул медиатора с мультибелковым комплексом происходит конформационное изменение, приводящее к открыванию канала примерно на 1 миллисекунду. Через открытый канал способны проходить ионы, как натрия, так и калия. Так как градиент напряжения при потенциале покоя почти уравновешивает градиент ионов калия, то и сила движущая эти ионы через мембрану будет близка к нулю. Напротив, для ионов натрия, как градиент напряжения, так и градиент концентрации действуют в одном направлении, способствуя их движению внутрь клетки. Натриевый возбуждающий ток вызывает деполяризацию мембраны (ПКП) и при достижении пороговой деполяризации возникает ПД. Метаботропные рецепторы, не связанные с каналами и осуществляющие медленную тормозную или возбуждающую передачу называют мускариновыми рецепторами или м-холинорецепторами, поскольку в экспериментальных условиях они могут активироваться мускарином, одним из грибных ядов. Помимо никотина и мускарина, специфически активирующих определенные рецепторы (такие вещества называются агонистами), имеются сильнодействующие рецептор-специфические блокаторы (антагонисты), избирательно подавляющие функцию ацетилхолиновых рецепторов (ХР) того или другого типа. Например, кураре или его действующее начало D-тубокурарин и α-бунгаротоксин, белковое вещество, выделенное из яда крайта (семейство кобр), специфически связываются с н-холинорецепторами, блокируя их активность. Атропин - алкалоид красавки и белены, действует таким же образом на мускариновые рецепторы.

Из синаптической щели ацетилхолин удаляется в результате гидролиза до холина и ацетата, катализируемого ферментом ацетилхолинэстеразой (АХЭ). Этот фермент обычно находится в синаптической щели рядом с поверхностью пресинаптической мембраны (рис.).

Рис. Схема функционирования холинэргического синапса

Продукты гидролиза на постсинаптическую мембрану не действуют, поэтому действие медиатора на постсинаптическую мембрану прекращается. Образующийся холин активно поглощается пресинаптическими окончаниями и здесь, конденсируясь с ацетил-коферментом А, с помощью фермента холинацетилтрансферазы (ХАТ) образует новую молекулу ацетилхолина, поступающую в синаптическую везикулу. АХЭ инактивируется так называемыми нервно-паралитическими отравляющими веществами (зарин, зоман, w-газы), а также инсектицидами. В этом случае ацетилхолин накапливается в синапсах. При этом либо не происходит реполяризация постсинаптической мембраны, либо (во многих синапсах) наступает инактивация ХР, и постсинаптические каналы остаются постоянно закрытыми, хотя ацетилхолин присутствует в синаптической щели. В обоих случаях нарушается деятельность межнейрональных и нервно-мышечных синапсов и быстро наступает смерть - как правило, вследствие паралича дыхательных мышц.

Биогенные амины

Биогенные амины, это весьма сходные по своей химической структуре моноамины - дофамин, норадреналин, адреналин и серотонин (Рис.). Первые три амина являются производными аминокислоты тирозина и являются катехоламинами, а серотонин — триптофана (индоламин). Норадреналин обнаружен в центральной и вегетативной нервной системе позвоночных и показано, что в ЦНС он является возбуждающим медиатором, а в вегетативной нервной системе норадреналин может опосредовать, как возбуждающее так и тормозное действие. Серотонин и дофамин выполняют функцию тормозных медиаторов в ЦНС.

Нейронов содержащих моноамины в головном мозге немного, однако они оказывают мощное влияние практически на все процессы в ЦНС. Например, у крысы все норадренергические нейроны сосредоточены в т.н. голубом пятне (около 3000 клеток в двух симметричных ядрах варолиевого моста). Эти нервные клетки легко идентифицировать на срезах мозга, поскольку содержат моноамины в высокой концентрации (несколько мМ), которые вступают в реакцию с параформом. В результате органической реакции Пикте-Шпенглера (рис) образуется продукт, дающий яркую флуоресценцию, видимую при освещении препарата ультрафиолетом в люминесцентном микроскопе. Продукт конденсации серотонина светится желтым, а норадреналина и дофамина – зеленым цветом.

Рис. Реакция конденсации индоламина с параформальдегидом

Практически все моноаминергические нейроны сосредоточены в древних ядрах ствола мозга, но их отростки очень широко иннервируют более молодые образования – кору и подкорковые базальные ганглии (напр. один дофаминергический нейрон может образовывать до 250000 синаптических варикозностей), в результате чего они регулируют такие глобальные функции как внимание, цикл сон-бодрствование, запоминание и настроение.

Об этом свидетельствуют например, следующие факты Предшественник серотонина – незаменимая аминокислота триптофан, а катехоламинов – фенилаланин. Количество этих аминокислот может значительно варьировать в различных продуктах питания. Показано на добровольцах, что диета с низким содержанием триптофана и фенилаланина способствует развитию депрессии и ухудшает запоминание.

Мишенью моноаминов как правило являются метаботропные рецепторы, не связанные напрямую с ионными каналами, т.е. рецепторы опосредованные G-белками (в настоящее время обнаружен только один вид серотониновых ионотропных рецепторов). Эти соединения, в частности серотонин, адреналин и норадреналин функционируют не только как нейромедиаторы, но и как гормоны в периферических органах.

К биогенным моноаминам необходимо относить и гистамин (производное аминокислоты гистидина). Гистамин воздействует на различные периферические ткани и участвует в разнообразных физиологических процессах, включая аллергические реакции и регуляцию желудочной секреции. Недавно установлено, что гистамин действует в качестве нейромедиатора в мозге. Антигистаминовые препараты (димедрол, супрастин и др.) помимо классической противоаллергической активности угнетающе действуют на ЦНС. Они проникают через гематоэнцефалический барьер и вызывают сонливость. Тела гистаминовых нейронов сконцентрированы компактно в гипоталамусе. Подобно другим моноаминергическим нейронам, гистаминергические нейроны диффузно ветвятся и лишь изредка образуют классические синапсы с четкими пре- и постсинаптическими образованиями. Гистаминергические нейроны иннервируют не только нейроны, но и глиальные клетки, мелкие кровеносные сосуды и капилляры. Предполагается, что эти нейроны регулируют энергетический метаболизм мозга.