ПРИОНЫ НАРУШАЮТ ЦЕНТРАЛЬНУЮ ДОГМУ?
На фоне этих представлений вполне еретически прозвучало открытие инфекционных белков-прионов, являющихся переносчиками ряда нейродегенеративных заболеваний человека и животных [6]. Основной вклад в концепцию инфекционных белков-прионов связывают с именем С. Прусинера, удостоенного за это Нобелевской премии в 1997 г. [7]. Из всех этих неизлечимых смертельных заболеваний человека и животных наиболее известно в последнее время так называемое коровье бешенство, оно же - губчатая болезнь мозга коров, или BSE (Bovine SponGIForm Encephalopathy). Куру - первое, наиболее подробно исследованное в конце 50-х годов Д.К. Гайдушеком заболевание этого типа у человека, распространившееся среди членов племени Форе (Новая Гвинея) в результате ритуального каннибализма. Кроме того, существуют еще три синдрома: болезнь Кройцфельда-Якоба, болезнь Герштона-Штресслера-Шейнкера и смертельная семейная бессонница. РгРC РгРSc Аналогичные болезни известны у целого ряда млекопитающих, прежде всего у овец и коз (а также у мышей, хомяков, кошек и др.) под названием скрэпи, или почесуха. Возбудителем всех этих заболеваний является инфекционный белок-прион, обозначаемый как РгРSc (от Scrapi). Этот белок имеет нормальный клеточный гомолог, то есть неболезнетворный и неинфекционный белок, обозначаемый как РгРC (от Cellular, то есть клеточный) [8]. Слово прион возникло как модифицированное сокращение английского: Protenacious Infection - белковая инфекция. Особую "популярность" эти заболевания приобрели в связи с данными об инфекционности коровьего бешенства для человека. В последние годы идентифицирована новая разновидность болезни Кройцфельда-Якоба у человека, идентичная по некоторым молекулярным характеристикам BSE [9, 10]. Это имеет печальный эпидемиологический аспект, а также акцентирует возможность межвидового переноса прионной инфекции, что в общем-то было известно уже с начала 80-х годов из экспериментов с животными, прежде всего с мышками и хомячками, если не считать, что еще раньше Гайдушек показал заразность куру для обезьян [6, 11]. Характерным проявлением всех этих заболеваний на последних стадиях их развития служит образование в тканях головного и спинного мозга миелоидных тяжей и бляшек, состоящих из упомянутого прионного белка РгРSc. При этом ткани мозга на срезе приобретают вид губки. Отсюда и наименование "губчатая болезнь мозга". Любая из перечисленных болезней может иметь три варианта возникновения: а) инфекционный (уже упомянутый), б) наследственный, в) спорадический, то есть появление, казалось бы, без видимых причин, когда не просматривается ни наследственной предрасположенности, ни инфекции.
Инфекционное начало оказалось ассоциированным именно с упомянутыми белковыми образованиями головного или спинного мозга. При этом белок-прион (РгРSc) из этих высокомолекулярных агрегатов и растворимый неинфекционный белок (РгРC) здоровых особей имеют одинаковую первичную структуру, то есть одинаковую аминокислотную последовательность, но различаются по вторичной и третичной структуре, то есть характером укладки полипептидной цепи (рис. 2). Рис. 2. Предполагаемое изменение характера укладки полипептидной цепи В белке РгРSc обнаруживается существенно больше так называемых b-слоев - около 43% (в РгРC -3%)-и несколько уменьшается количество (43-34%) так называемых a-спиралей. При этом инфекционный белок, образующий уже упомянутые амилоидные тяжи, оказывается более кислотоустойчивым, термоустойчивым и более устойчивым к протеолизу, нежели его клеточный гомолог РгРC. Оказалось, что инфекционный белок возникает путем модификации своей структуры из обычного клеточного белка и при этом приобретает свойство инфекционности [8]. На короткий период конца 70-х - начала 80-х годов возникла гипотеза белковой наследственности, то есть наследственности без ДНК, коль скоро инфекционный агент - белок, а он к тому же еще и накапливается в зараженном организме, то есть воспроизводится. Эта сенсация просуществовала недолго, так как вскоре был открыт ген, который кодирует первичную структуру, то есть аминокислотную последовательность белка-приона и его клеточного предшественника. Ген оказался очень консервативным, то есть очень похожим у всех млекопитающих [12]. Функция его до сих пор точно неизвестна. Зато известно, что он необходим для развития заболевания. Мыши, лишенные этого гена, вполне жизнеспособны и практически здоровы [13], но не заболевают, если их инфицировать белком-прионом [14].
Итак, наследственные варианты заболевания - результат мутационного изменения первичной структуры белка, облегчающего превращение его в прион и далее - превращение всех вновь синтезируемых полипептидов в прионную, патогенную и инфекционную форму. Спорадическая форма заболевания - спонтанное изменение характера укладки полипептидной цепи, превращающее клеточный белок в прион, а далее - опять же превращение всех вновь синтезируемых полипептидов в прионную, то есть инфекционную и патогенную, форму. Здесь очень важно отметить, что при одной и той же первичной структуре, то есть одной и той же аминокислотной последовательности, без всяких изменений кодирующего гена может возникнуть несколько вариантов укладки приона, и эти различающиеся варианты укладки воспроизводятся при последующей инфекции. Они получили название штаммов или правильнее - клонов приона [15]. И, наконец, инфекционная форма прионных заболеваний - результат проникновения в организм, в клетку млекопитающих инфекционного белка, возникшего любым из двух упомянутых способов. В стандартные концепции легко укладывается возникновение наследственных форм заболевания. Можно представить, что одна первичная структура служит основой для разных способов пространственной укладки белковой молекулы. Чего мы не понимаем - как одна форма укладки сменяет другую и как далее эта укладка воспроизводится. То, что это явление (воспроизведение пространственной структуры, или конформации) имеет место, доказывают изящные эксперименты с так называемыми трансгенными мышами, у которых собственный ген PRNP заменен на гомологичный ген человека (рис. 4). Можно взять прион от людей, погибших от разных вариантов прионных заболеваний. Такие белки различаются по физико-химическим свойствам, выявляемым в электрофорезе, то есть по подвижности в электрическом поле после их частичного разрушения при помощи протеолиза [16, 17]. Если этими различающимися формами белка человека заразить такую мышь, то она рано или поздно заболеет (инкубационный период - около 150 дней) и можно выделить белок-прион с исходными характеристиками инфекционного начала [18]. Таким образом, в результате модификации пространственной структуры белка могут появляться штаммы, или клоны, прионов. Механизм этого явления остается загадкой.
Популярное: Как выбрать специалиста по управлению гостиницей: Понятно, что управление гостиницей невозможно без специальных знаний. Соответственно, важна квалификация... Как построить свою речь (словесное оформление):
При подготовке публичного выступления перед оратором возникает вопрос, как лучше словесно оформить свою... Почему двоичная система счисления так распространена?: Каждая цифра должна быть как-то представлена на физическом носителе... ©2015-2024 megaobuchalka.ru Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав. (1174)
|
Почему 1285321 студент выбрали МегаОбучалку... Система поиска информации Мобильная версия сайта Удобная навигация Нет шокирующей рекламы |