Сульфаниламидные лекарственные средства

Являются производными амида сульфаниловой кислоты. Химиотерапевтическая активность сульфаниламидов была обнаружена в 30-х годах ХХ века, когда немецкий исследователь Домагк открыл и предложил для медицинского применения пронтозил или красный стрептоцид, за что ему была присуждена Нобелевская премия.

Вскоре было установлено, что в молекуле пронтозила противомикробным свойством обладает амид сульфаниловой кислоты, который назвали белым стрептоцидом. На основе его молекулы синтезировано большое количество производных сульфаниламидных ЛС.

Механизм действия сульфаниламидов связан с конкретным антагонизмом с пара-аминобензойной кислотой (ПАБК) – фактором роста и развития микробной клетки. ПАБК необходима для синтеза микроорганизмами дигидрофолиевой кислоты, участвующей в дальнейшем образовании пуриновых и пиримидиновых оснований, которые необходимы для синтеза нуклеиновых кислот микроорганизмов. Благодаря схожести структуры ПАБК сульфаниламидные ЛС вытесняют ее и вместо ПАБК захватываются микробной клеткой, тем самым задерживают рост и развитие микроорганизмов. (Рис.28). Для получения терапевтического эффекта сульфаниламиды необходимо назначать в дозах, достаточных для предупреждения возможности использования микроорганизмами ПАБК, находящиеся в тканях.

Активность сульфаниламидов снижается в гнойном содержимом, крови, где наблюдаются высокие концентрации ПАБК. Активность их снижается также в присутствии веществ, распадающихся с образованием ПАБК (новокаин, бензокаин, производные сульфонилмочевины), при совместном назначении с фолиевой кислотой и лекарственными средствами, участвующими в ее синтезе.

Сульфаниламиды оказывают бактериостатическое действие. Спектр действия этих соединений довольно широк и включает следующие возбудители инфекций: грамположительные и грамотрицательные бактерии (стрептококки, пневмококки, гонококки, менингококки, кишечная палочка, шигеллы, возбудители сибирской язвы, чумы, дифтерии, бруцеллеза, холеры, газовой гангрены, туляремии), простейшие (плазмодии малярии, токсоплазмы), хламидии, актиномицеты.

Большинство сульфаниламидов хорошо всасываются из ЖКТ преимущественно в тонком кишечнике. Распределение в организме происходит равномерно, они обнаруживаются в спинномозговой жидкости, проникают в полость суставов, проходят через плаценту.

В организме сульфаниламиды подвергаются ацетилированию, при этом теряется их химиотерапевтическая активность. Ацетильные производные менее растворимы в воде и выпадают в осадок. Степень ацетилирования для различных ЛС сильно колеблется. Выделяются сульфаниламиды из организма главным образом почками.

Сульфаниламидные средства применяются для лечения инфекционных заболеваний разной локализации. Средства, хорошо всасывающиеся из кишечника, используются для лечения пневмонии, менингита, сепсиса, инфекций мочевыводящих путей, ангины, рожистого воспаления, раневых инфекций и др. Их часто применяют в сочетании с антибиотиками.

Некоторые сульфаниламиды плохо всасываются из кишечника, создают в нем высокую концентрацию и активно подавляют кишечную микрофлору (фталазол, сульгин, фтазин).

Сульфаниламидные ЛС считаются малотоксичными соединениями, однако могут вызвать следующие нежелательные побочные эффекты: аллергические реакции (сыпь, дерматит, лихорадку), диспепсические расстройства (тошноту, рвоту, снижение аппетита), кристаллурию (ацетилированные продукты могут выпадать в почках в виде кристаллов и закупоривать мочевые пути), нарушение функции почек, лейкопению, анемию, нервно-психические расстройства. Для предупреждения кристаллурии рекомендуется обильное щелочное питье (до 3 л в сутки).

Противопоказаны сульфаниламиды при повышенной чувствительности к ним, нарушении выделительной функции почек, заболеваниях системы крови, поражении печени, беременности.

Сульфаниламиды резорбтивного действия

Эти ЛС хорошо всасываются их ЖКТ, накапливаются во всех тканях и различаются по длительности антибактериального эффекта и скорости выделения из организма.

ЛС короткого действия с периодом полувыведения (на 50%) до 8 часов. Для поддержания бактериостатических концентраций их назначают через 4-6 часов.

Сульфадимезин (сульфаметазин) практически не растворим в воде. Относительно малотоксичен, но вызывает кристаллурию, изменение картины крови.

Сульфаэтилтиадиазол (этазол) практически не растворим в воде. Меньше ацетилируется, чем другие сульфаниламиды, не вызывает кристаллурии и меньше влияет на кровь. Этазол-натрий легко растворим в воде и его можно использовать парентерально при тяжелых инфекциях.

Сульфацетамид(сульфацил-натрий) хорошо растворим в воде. Применяется местно в глазной практике в виде капель, мазей для лечения конъюнктивитов, блефаритов, гнойных язв роговицы, для лечения ран. Используют также парентерально для системного действия при тяжелых инфекциях.

Сульфаниламид(стрептоцид) для системного действия применяется в таблетках и порошках, при этом он быстро всасывается в кровь. Для лечения гнойно-воспалительных заболеваний кожи, язв, ран применяют мазь стрептоцидовую или линимент стрептоцида местно на пораженную поверхность кожи или на салфетки для перевязок. Входит в состав комбинированных мазей «Сунорэф», «Нитацид», аэрозоля «Ингалипт».

ЛС длительного действия с периодом полувыведения до 24-48 часов. Они хорошо всасываются из ЖКТ, но медленно выводятся из организма, их назначают 1-2 раза в сутки.

Сульфадиметоксин (мадрибон), сульфаметоксазол значительно подвергаются реабсорбции в почечных канальцах, накапливаются в больших количествах в желчи, проникают в плевральную жидкость, но плохо и медленно проникают через гематоэнцефалический барьер.

Сульфапиридазин (сульфаметоксипиридазин) также подвергается реабсорбции в почках. Проникает в спинномозговую, плевральную жидкость, накапливается в желчи. Эффективен в отношении некоторых вирусов и простейших (возбудителей малярии, трахомы, лепры).

ЛС сверхдлительного (пролонгированного) действия с периодом полувыведения до 84 часов.

Сульфаметоксипиридазин (сульфален) быстро всасывается из ЖКТ, поэтому в просвете кишечника создаются его высокие концентрации. Их применяют при лечении кишечных инфекций – бациллярной дизентерии, колитов, энтероколитов, для профилактики кишечной инфекции, в послеоперационный период.

Сульфаниламиды, не всасывающиеся из ЖКТ

Фталилсульфатиазол (фталазол) – порошок, практически нерастворимый в воде. В кишечнике отщепляется сульфаниламидная часть молекулы – норсульфазол. Часто фталазол комбинируют с антибиотиками и хорошо всасывающимися сульфаниламидами. Токсичность у него низкая, переносится хорошо. Назначают 4-6 раз в день при кишечных инфекциях.

Сульфагуанидин (сульгин) действует аналогично фталазолу.

Фтазин – ЛС более длительного действия, его назначают 2 раза в сутки при дизентерии, сальмонеллезе и других кишечных инфекциях.

Комбинированные лекарственные средства сульфаниламидов

Наиболее часто используется комбинация сульфаниламидов с триметопримом. Триметоприм блокирует переход дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую. В подобной комбинации повышается антимикробная активность и эффект становится бактерицидным. (Рис. 28).

Ко-тримаксазол (бисептол, септрин, гросептол, бактрим, ориприм и др.) представляет собой сочетание сульфаметоксазола и триметоприма. ЛС хорошо всасывается из ЖКТ, продолжительность эффекта около 8 часов. Выделяется в основном почками. Назначают 2 раза в сутки при инфекциях дыхательных путей, кишечных, ЛОР-инфекциях, мочеполовой системы и др.

Побочные эффекты такие же, как у других сульфаниламидов.

ПАБК

(пара-аминобензойная кислота)

Сульфаниламиды

Дигидрофолиевая кислота

 

Триметоприм

Тетрагидрофолиевая кислота

 

 

Пуриновые и пиримидиновые

основания

 

 

РНК и ДНК

 

Рис. 33 Механизм действия сульфаниламидов и триметоприма

 

Аналогичными ЛС являются Лидаприм (сульфаметрол + триметоприм),Сульфатон (сульфамонометоксин + триметоприм).

Созданы ЛС, сочетающие в своей структуре фрагменты сульфаниламида и салициловой кислоты. К ним относятся Салазопиридазин (салазодин), Месалазин (месакол, салофальк и др.). Эти ЛС обладают антибактериальным и противовоспалительным действием. Применяют при неспецифическом язвенном колите и болезни Крона (гранулематозный колит) внутрь и ректально. При применении возможны аллергические реакции, лейкопения, анемия.