Требования к антибиотикам

Медицина предъявляет следующие основные требования к антимикробным антибиотикам:

- высокая избирательность антимикробного эффекта в дозах, нетоксичных для организма;

- отсутствие или медленное развитие резистентности возбудителей к препарату в процессе его применения;

- сохранение антимикробного эффекта в жидкостях организма и тканях, отсутствие или низкий уровень инактивации белками сыворотки крови, тканевыми энзимами;

- хорошее всасывание, распределение и выведение препарата, обеспечивающие терапевтические концентрации в крови, тканях и жидкостях организма, которые должны быстро достигаться и поддерживаться в течении длительного периода; при этом особое значение имеет создание высоких концентраций в моче, желчи, кале, очагах поражения.

- удобная лекарственная форма для различных возрастных групп и локализации процесса, обеспечивающая максимальный эффект и стабильность в обычных условиях хранения.

Существует несколько лекарственных форм антибиотиков: таблетки, сироп, растворы, свечи, капли, аэрозоли, мази и линименты. Каждая лекарственная форма имеет достоинства и недостатки.

 

Таблетки.

Недостатки: зависимость от моторики желудочно-кишечного тракта.

Достоинства: безболезненно, не требуется усилий (техн. не сложно).

Сиропы.

Недостатки: зависимость от моторики желудочно-кишечного тракта, проблема точности дозировки.

Достоинства: удобны в применении в детской практике.

Растворы (для инъекций).

Недостатки: болезненно, техническая сложность.

Достоинства: можно создать депо аппарата (под кожу), 100% биодоступность (вводится внутривенно), быстрое создание максимальной концентрации в крови.

Свечи и капли.

Недостатки: применяются для местного лечения.

Достоинства: можно избежать системного воздействия на организм.

Аэрозоли.

Недостатки: не все антибиотики можно превратить в аэрозоль.

Достоинства: быстрое всасывание.

Мази, линименты

Недостатки: применяются для местного лечения.

Достоинства: можно избежать системного воздействия на организм

Согласно международной номенклатуре лекарственных веществ, при характеристике каждого антибиотика вначале указывается его непатентованное название, входящее в национальные и международные Фармакопеи, затем приводится торговые (патентованные) названия, каждое из которых присвоено препарату изготовившей его фармацевтической фирмой.

Антибиотики, в отличие от других лекарственных веществ, имеют особенности физико-химических свойств: обладают недостаточно высокой стабильностью при хранении; недостаточной кислотоустойчивостью (в особенности пенициллины); имеют сравнительно короткий период полураспада; взаимодействуют со многими вспомогательными веществами; плохо растворяются в воде (а водные растворы некоторых антибиотиков недостаточно стабильны); термолабильны (что полностью исключает их термическую стерилизацию); способны проявлять химическую или фармакологическую несовместимость при сочетании с другими лекарственными веществами.

Указанные свойства существенно влияют на технологию лекарственных форм с антибиотиками. Поэтому необходимо знать физико-химические и фармакологические свойства антибиотиков и условия, при которых они сохраняют свою активность.

Так, например, левомицетин термостабилен, его растворы выдерживают тепловую стерилизацию. Соли бензилпенициллина и других антибиотиков при нагревании инактивируются.

Соли бензилпенициллина инактивируются также веществами, обусловливающими кислую и щелочную реакции; стрептомицин устойчив в слабокислой среде, но при нагревании легко разрушается в растворах крепких кислот и щелочей.

В щелочной среде гидролизуется левомицетин, легко ускоряется гидролиз тетрациклина и разложение полимиксина сульфата. Напротив, в кислой среде последний устойчив.

 

Глава 2. Лекарственные формы антибиотиков, особенности их технологии и способы производства в промышленных условиях.

Лекарственные формы антибиотиков.

Лекарственные препараты, в состав которых входят антибиотики, представлены, как правило, инъекционными лекарственными формами, пероральными, ректальными и вагинальными. В экстемпоральной рецептуре аптек с антибиотиками готовят лекарственные формы в основном для наружного применения: глазные капли, примочки, капли для уха, носа, мази, суппозитории, порошки (присыпки).

Неизменность химического состава, физического состояния и фармакологического действия антибиотиков должны сохраняться как при приготовлении лекарственных препаратов, так и во время их хранения и применения больными.

Инъекции.

Раствор - жидкая лекарственная форма, полученная путем растворения одного или нескольких лекарственных веществ, предназначенная для инъекционного, внутреннего или наружного применения. Инъекционные растворы с антибиотиками готовят на апирогенной воде для инъекций или изотоническом растворе натрия хлорида.

Несмотря на нестойкость водных растворов антибиотиков, поиски водорастворимых антибиотиков интенсивно продолжаются, так как такие антибиотики не инактивируются белками крови, тканей, органов и не образуют с ними антигенных комплексов.

Наряду с поисками водорастворимых антибиотиков ведутся работы по созданию микрокристаллических суспензий антибиотиков с использованием разнообразных растворителей. В частности, в качестве неводных растворителей для приготовления инъекционных растворов антибиотиков применяют пропиленгликоль, полиоксиэтиленгликоль, карбоксамид молочной кислоты и другие растворители, которые используются для получения растворов тетрациклина, хлортетрациклина, окситетрациклина, хлорамфеникола и др.

В инъекциях выпускаются пенициллины, производные нитроимидазола (метронидазол), макролиды (эритромицин, олеандомицин) и другие антибиотики.

Пенициллины.

К этой группе относятся антибиотические вещества природного происхождения, имеющие гетероциклическую структуру, а также их биологически активные аналоги, полученные синтетическим или биосинтетическим путем либо в результате химических превращений природных пенициллинов.

Общие свойства:

1. Бактерицидное действие.

2. Низкая токсичность.

3. Хорошее распределение в организме, выведение через почки.

4. Широкий диапазон дозировок

5. Перекрестная аллергия меду пенициллинами и, частично, цефалоспоринами.

6. Антимикробное действие.

Спектр активности пенициллинов достаточно широк. Они активны против стрептококков, стафилококков, гонококков, пневмококков, возбудителей дифтерии, спирохет.

Пенициллины не оказывают действие на покоящиеся микроорганизмы. В этих условиях после обработки даже высокими концентрациями антибиотика часть микробов выживает и спустя некоторое время начинает размножаться снова. В связи с этим при выборе схемы лечения необходимо учитывать время генерации бактерий. Считается, что при правильном лечении освобождение организма от возбудителя происходит на 99,9%.

Механизм действия.

Антибиотики пенициллиновой группы являются специфическими ингибиторами биосинтеза клеточной стенки, а избирательность их действия на бактериальную клетку определяется некоторыми особенностями строения клеточной стенки бактерий по сравнению с животной. Оболочка бактериальной клетки характеризуется жесткой структурой, обеспечивающей постоянство ее формы и защищающей от неблагоприятных воздействий внешней среды. Под влиянием бактериостатических концентраций антибиотика растущие клетки перестают делиться, резко изменяется ее морфология. Микробы значительно увеличиваются, набухают или принимают удлиненную форму. Измененные клетки распадаются с образованием мелких частиц и погибают.

В основе антибактериального действия пенициллина лежит подавление синтеза муреина - опорного полимера клеточной стенки. Клеточная стенка микробов синтезируется в три стадии. Пенициллин тормозит последнюю стадию синтеза клеточной стенки. Размножающееся клетки гибнут под воздействием антибиотика из-за несбалансированного роста вследствие того, что для растущей цитоплазмы "не хватает" клеточной стенки, образование которой прекращено пенициллином. Лизис клетки наступает тем быстрее, чем быстрее идет синтез цитоплазмы на фоне прекратившегося синтеза клеточной оболочки.

Форма выпуска: флаконы по 125, 250, 500 тысяч, 1 и 1,5 млн. ЕД.

Порошки.

Сложные порошки с антибиотиками находят применение в хирургической, дерматологической и стоматологической практике. Их готовят по общим правилам приготовления сложных порошков с учетом свойств входящих ингредиентов.

Антибиотики добавляют к простерилизованным и охлажденным порошкам в асептических условиях.

Rp.: Ephedrini hydrochloridi 0,2

Benzylpenicillini-natrii 200 000 ED Streptocidi

Sulfadimezini -- 2,0

Misce fiat pulvis subtilissimus Da. Signa. Для вдувания в полость носа каждые 2 часа.

В стерильной ступке растирают 2,0 г стрептоцида с 20 каплями спирта, затем добавляют 2,0 г сульфадимезина. Смесь высыпают на капсулу, оставив в ступке примерно 0,2 г. 3атем в ступку вносят 0,2 г эфедрина гидрохлорида, тщательно перемешивают и в несколько приемов при тщательном растирании смешивают с ранее отсыпанной на капсулу смесью. Полученную смесь стерилизуют при 150 °C в течение 1 часа, после чего в асептических условиях добавляют 0,12 г бензилпенициллина натрия (термолабильное вещество), соблюдая правила смешивания.

Таблетки.

Таблетки - твердая дозированная лекарственная форма, представляющая собой спрессованные одно или несколько лекарственных веществ.

В таблетках выпускаются некоторые пенициллины, метронидозол, макролиды (эритромицин, эрициклин, олеандомицин), тетрациклины и другие антибиотики.

Эритромицин.

Эритромицин относится к группе макролидов.

Общие свойства:

1. Бактериостатическое действие

2. Преимущественная активность против Г"+" кокков (стрептококки, стафилококки).

3. Активность против небактериальных возбудителей (микоплазмы, хламидии, спирохеты).

4. Очень низкая токсичность.

5. Антимикробное действие.

6. Эритромицин активен в отношении Г "+" и Г"-" кокков, ряда Г"+" бактерий, бруцелл, риккетсий и некоторых простейших. Слабо или совсем не действует на большинство Г"-" бактерий, микобактерии, вирусы, грибы.

Устойчивость к эритромицину развивается быстро. При сочетанном применении эритромицина со стрептомицином, тетрациклином и сульфаниламидами наблюдается усиление действия.

Механизм действия.

Эритромицин - один из самых безопасных антибиотиков. Эритромицин удовлетворительно всасывается в ЖКТ, но пища резко снижает его биоусвояемость. Биоусвояемость существенно (более, чем в 2 раза) возрастает при применение препарата в виде таблеток и, особенно, гранул с кишечнорастворимым покрытием, а также в виде свечей.

Эритромицин избирательно подавляет синтез белка в размножающейся микробной клетке. На микробов, находящихся в фазе покоя, антибиотик действует слабо. Белками связывается на 60-80%.

Форма выпуска: 1) таблетки по 0,1; 0,2 и 0,25 г.; 2) гранулы с кишечнорастворимым покрытием в пакетах по 0,125 и 0,25г.

Ламизил.

Ламизил - противогрибковый препарат для приема внутрь и местного применения. Представляет собой аллиламин с широким спектром противогрибкового действия. В низких концентрациях ламизил оказывает фунгицидное действие в отношении дерматофитов, плесневых грибов и некоторых диморфных грибов.

Препарат специфически подавляет ранний этап биосинтеза стеринов в клетке гриба. Ламизил действует за счет подавления скваленоэпоксидазы в клеточной мембране гриба. Это приводит к дефициту эргостерина и внутриклеточному накоплению сквалена, что вызывает гибель клетки гриба.

Форма выпуска: таблетки по 0,125 и 0,25 г.

Мази и линименты.

Мази - это мягкая лекарственная форма, имеющая вязкую консистенцию, предназначенная для наружного применения.

Линименты - это жидкие мази.

В виде мазей и линиментов выпускают нистатин, эритромицин, ламизил, левомицетин, тетрациклин, линимент Вишневского.

Нистатин.

Нистатин оказывает фунгистатическое, а при высоких концентрациях фунгицидное действие, подавляя рост многочисленных патогенных и сапрофитных грибов. Наибольший интерес представляет высокая активность нистатина в отношении дрожжеподобных грибов рода Candida. Нистатин замедляет их рост.

Активность нистатина уменьшается в присутствии ионов магния, кальция, жирных кислот, глюкозы, мальтозы, лактозы и других соединений веществ.

Устойчивость к нистатину in vitro развивается медленно. Повышение устойчивости Candida в процессе лечения не выявляется.

Механизм действия.

Механизм действия антибиотика выяснен недостаточно.

Имеются данные о том, что действие нистатина, как и других полиеновых антибиотиков, на грибы и некоторые простейшие связано с повреждением цитоплазматической мембраны и нарушением ее проницаемости, результатом чего является быстрая потеря клеткой низкомолекулярных водорастворимых веществ цитоплазмы.

Нистатиновую мазь назначают при лечении заболеваний кожи и слизистых оболочек.

Форма выпуска: 1) таблетки, покрытые оболочкой, содержащие по 250 и 500 тыс. ЕД.; 2) кишечнорастворимые таблетки, по 500 тыс. ЕД; 3) нистатиновая мазь - тубы по 5; 10; 25 и 50 г. с содержанием 100 тыс. ЕД в 1 г. мазевой основы; 4) свечи по 250 и 500 тыс. ЕД нистатина.

Тетрациклины.

Группа тетрациклинов объединяет несколько близких по химическому строению и биологическим свойствам антибиотиков. Они характеризуются общим спектром и механизмом антимикробного действия, полной перекрестной устойчивостью, близкими фармакологическими характеристиками.

Общие свойства.

Бактериостатическое действие. Широкий спектр активности. Перекрестная устойчивость микроорганизмов ко всем препаратам группы тетрациклина. Высокая частота нежелательных реакций.

Антимикробное действие. Терациклины активны в отношении стрептококков, наиболее чувствителены пневмококи, листерии, возбудители сибирской язвы, гонокки, бруцеллы. Большинство штаммов бактероидов устойчиво. Спирохеты, риккетсии, хламидии, микоплазмы, простейших.

Механизм действия.

В основе антибактериального действия тетрациклинов лежит подавление белкового синтеза. Торможение тетрациклинами синтеза белка обнаружено в опытах с меченными аминокислотами. Оказалось, что антибиотики этой группы в бактериостатических концентрациях тормозят включение меченых аминокислот в белки. Тетрациклины связываются с 30S-субъеденицией бактериальной рибосомы, а местом непосредственного приложения их антибактериального эффекта является подавление энзимов, катализирующих связывание тРНК с рибосомальными акцепторами.

При парентеральном применении тетрациклинов выявляются следующие преимущества:

1. Лучшее всасывание и уменьшение потерь, неизбежных в результате неполного всасывания этих антибиотиков при приеме внутрь;

2. Быстрое достижение высоких концентраций в крови.

Форма выпуска.

В настоящее время в медицинской практике применяются два природных тетрациклина и лекарственные формы на их основе - тетрациклин и окситетрациклин; хлортетрациклин как более токсичный антибиотик из медицинской номенклатуры исключен.

Тетрациклин и окситетрациклин: таблетки по 0,1 г. и мазь 1%, 3%.

Суппозитории.

Суппозиториями называются твердые при комнатной температуре и расплавляющиеся или растворяющиеся при температуре тела дозированные лекарственные формы, назначаемые для введения в полости тела.

Различают суппозитории: ректальные, вагинальные и палочки. В практической медицине назначение антибиотиков в виде суппозиториев имеет большое значение.

Скорость всасывания антибиотиков зависит от природы основы, в качестве которой обычно используются масло какао, воск и различные поверхностно-активные вещества. В последнее время в качестве суппозиторных основ предложено использовать гидрогенизированные растительные масла. Приготовляют суппозитории выкатыванием или прессованием, так как нагревание применять нельзя.

Левомицетин.

Левомицетин обладает широким антимикробным спектром. Активен в отношении многих Г"+" и Г"-" микробов, риккетсий, спирохет, хламидий. Антибактериальный эффект левомицетина удается повысить при сочетании с другими антибиотиками. При комбинации левомицетина с тетрациклином или эритромицином в большинстве случаев наблюдается суммация.

Механизм действия.

Левомицетин характеризуется высокой избирательностью действия в отношении происходящих в клетке биохимических процессов. В концентрациях, соответствующих бактериостатическим, он подавляет белковый синтез в клетках чувствительных к нему микроорганизмов. Синтез белка левомицетином подавляется как в размножающихся клетках, так и в стационарной культуре. Антибиотик нарушает белковый синтез на стадии аминокислот от тРНК на рибосомы.

Форма выпуска: 1) таблетки, покрытые оболочкой по 0,1; 0,25 и 0,5 г. препарата.; 2) капсулы - по 0,1 и 0,25 г.; 3) свечи по 0,1; 0,25 и 0,5 г.; 4) мазь 1%.

Капли.

Каплями называют жидкие лекарственные формы, представляющие собой истинные и коллоидные растворы, дозируемые каплями. Капельная дозировка это единственный отличительный признак этой лекарственной формы.

Стрептомицины.

Стрептомицины это группа антибиотиков образуемых актиномицетами видов: Streptomyces griseus, Str. bikiniensis, Str. olivaceus и другие.

Стрептомицин - антибиотик с широким антибактериальным спектром действием. Стрептомицин активен в отношении не только размножающихся микробов, но и находящихся в стадии покоя. Условия для проявления антимикробного эффекта стрептомицина - активный метаболизм в бактериальной клетки. Он активно подавляет рост микробов в аэробных условиях. Стрептомицин - антибиотик с бактерицидным типом антимикробного действия. Он подавляет размножение лишь внеклеточно расположенных возбудителей и малоактивен в отношении находящихся внутри клетки.

Механизм действия.

В соответствии с современными представлениями антимикробная активность стрептомицина связана с подавлением синтеза белка. Стрептомицин подавляет образование адаптивных ферментов у чувствительных к нему бактерий. Причиной такого подавления служит, по-видимому, нарушение реакций, лежащих в основе белкового синтеза. Он связывается с 30S субъединицой рибосом микробной клетки, предотвращая взаимодействие РНК с рибосомами. Искажение считавания генитического кода на стадии трансляции сопровождается включением в синтезируемый полипептид "чужой" аминокислоты.

Формы выпуска.

Стрептомицин, являясь органическим основанием, образует с кислотами ряд солей, хорошо растворимых в воде. Наиболее широкое применение в медицинской практике получил стрептомицина сульфат. В аптеках готовят глазные капли, содержащие стрептомицина сульфат в изотоническом растворе натрия хлорида в конценрации 10 - 100 тыс. ЕД/мл. Взвеси стрептомицина сульфата готовят в рыбьем жире или касторовом масле.

Флаконы по 0,25; 0,5 и 1 г. стрептомицина сульфата.

2.1.7 Аэрозоли

Аэрозолями называются дисперсные системы с газообразной дисперсионной средой и твердой или жидкой дисперсной фазой. Лекарственные аэрозоли - это искусственные аэродисперсные системы, в которых высокодисперсной фазой являются лекарственный вещества в виде той или иной лекарственной формы (растворы и другие жидкости, а также порошки, мази, линименты), а дисперсионной средой - сжатый или сжиженный газ - пропеллент.

Неомицин.

Антимикробное действие.

Неомицин - антибиотик широкого спектра действия, активен в отношении большинства Г"+" и Г"-" микрооганизмов. К действию антибиотика чувствительны потагенные стафилококки, коринебактерии, листерии, сибиреязвенные палочки.

Формы выпуска.

Неомицин сульфат можно применять в виде ингаляций при растворение в воде или изотоническом растворе натрия хлорида, или 0,25 -0,5% растворе новокаина.

Суспензии.

Суспензии. Более стабильными в сравнении с водными растворами антибиотиков являются масляные суспензии, предназначенные для внутримышечных инъекций. При приготовлении суспензий решающее значение имеет степень дисперсности твердой фазы.

Суспензия антибиотика стрептомицина сульфата, представляющего собой желтоватый аморфный порошок. Стрептомицин образует с кислотами ряд солей, хорошо растворимых в органических растворителях.

В связи с широким распространением устойчивых штаммов грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов и высокой токсичностью роль стрептомицина для лечения гнойной инфекции резко снизилась. Антибиотик используется в основном как противотуберкулезный препарат в сочетании с пенициллином, полимиксином, сульфаниламидными препаратами. Стрептомицин содержит легко окисляющуюся альдегидную группу, превращающуюся в карбоксильную, при таком превращении препарат теряет свои антибактериальные свойства. Поэтому стрептомицин несовместим с кислотами и щелочами, вызывающими разложение препарата и его инактивацию. Так, в 1М растворе кислоты хлористоводородной при 25 °C стрептомицин теряет в течение 6 часов 35 %, а за сутки -- 80 % своей активности. В 0,1М растворе натра едкого стрептомицин инактивируется в течение 3 часов на 50 %.

Стрептомицин несовместим с неомицином, тетрациклином, гентамицином и канамицином, оказывающим ото- и нефротоксическое действие. Стрептомицин как в сухом виде, так и в растворах отличается большей устойчивостью, чем соли бензилпенициллина.

 

Правила и примеры изготовления лекарственных форм.

Правило 1

Сложные прописи, содержащие антибиотики, требуют обязательной экспертизы совместимости, в том числе и со вспомогательными веществами.

Активность антибиотиков определяется единицами действия, равными количеству вещества, вызывающему определенное угнетение роста микробов. Пересчет единиц действия в массу представлен в табл. 1.

Таблица 1.Масса антибиотика, соответствующая 1 млн ЕД действия

Правило 2

Из-за быстрой инактивации антибиотиков, введенных в мазь в виде водного раствора, их растирают со стерильным вазелиновым маслом или стерильной основой, т.е. вводят по типу суспензий.