Качественные теории в радиобиологии: структурно-метаболическая теория

2) соматические стохастические — эффекты, возникающие у облученного через длительное время после облучения, т. е. это отдаленные последствия: понижение сопротивления инфекциям, сокращение продолжительности жизни, возникновение опухолей, лейкозов. Вероятность их проявления и тяжесть являются беспороговой функцией дозы;

3) генетические или наследственные — эффекты, проявляющиеся в потомстве облученных людей и животных. Эти эффекты являются также стохастическими. При этом могут возникать доминантные и рецессивные генные мутации, хромосомные аберрации.

1. Серьезные нарушения развития у потомства облученных родителей (эмбриональная гибель, врожденные пороки, снижение фертильности), в основе которых лежат крупные мутации с выраженным доминантным эффектом (хромосомные, геномные, мутации важных структурных генов). Выраженность этих эффектов неодинакова у разных видов животных, зависит от репродуктивного потенциала вида (у человека – никий, т.к. длительная одноплодная беременность, продолжительное половое созревание),от особенностей биологии размножения.

2. Увеличение у потомства облученных родителей нестабильности генома и риска канцерогенеза.Облучение родителей дестабилизирует наследственный аппарат потомства, что увеличивает вероятность мутаций в любых генах и, в частности, в тех, которые ответственны за процессы опухолевой трансформации клеток.

3. Физиологическая неполноценность потомства (снижение устойчивости к неблагоприятным воздействиям, функциональные сдвиги, ухудшение жизнеспособности фенотипически нормального потомства облученных родителей). Генетической причиной двух последних типов эффектов является, по-видимому, совокупность рецессивных мутаций полигенов жизнеспособности, а также нарушений ДНК регуляторного характера, возникающих в половых клетках родителей.

Значимость этих последствий наиболее существенна для видов со сниженным давлением естественного отбора, в частности для человека. Сравнение соматических (у облученных организмов) и генетических (у потомства облученных родителей) радиационных эффектов показывает их феноменологическое и патогенетическое сходство.

Структурно-метаболическая теория (СМТ) в радиобиологии является современным обобщением огромного фактического материала и ранее существовавших теорий в радиобиологии в свете представлений о неразрывном единстве и взаимовлиянии структуры и метаболизма. СМТ исходит из положения, что при действии радиации на клетку первичные процессы возникают во всех ее структурах и затрагивают многие метаболические процессы, неразрывно связанные с этими структурами. Любой радиобиологический эффект возникает во времени в результате взаимодействия многих процессов, как развившихся после облучения, так и нормально протекающих в клетке. СМТ подчеркивает значение фактора времени в проявлении любых радиобиологических эффектов. Скорость протекания процессов, происходящих в клетке после облучения, будет зависеть не только от места и величины поглощенной энергии, наличия веществ, обрывающих цепные процессы

Положения структурно-метаболической теории:

ü Учитывается неравномерность распределения поглощенной энергии;

ü Используется принцип попадания и мишеней;

ü В облученной клетке возникают радиационно – химические повреждения;

ü Синтезируются высокореакционные продукты,которые повреждают биологически важные макромалекулы – хиноны, ортохиноны, токсические метаболиты или первичные радиотоксины.

Структурно-метаболическая теория обобщает все теории, учитывая дискретный характер передачи энергии ионизирующего излучения молекулы и структурами клетки, отводит ведущую роль врадиационных эффектах нарушениям в клеточном ядре.

В рамках данной теории решающее значение отводится не только радиационному поражению ядерных макромолекул, но и нарушениям цитоплазматических структур, нормальное функционирование которых (а, следовательно, и клетки в целом) осуществляется благодаря присущей им строгой упорядоченности. Повреждение такой строго упорядоченной и скоординированной системы в одном или нескольких звеньях, усугубляемое упомянутым биохимическим механизмом усиления, приводит к нарушениям мембран и сопряжения важных метаболических процессов, активации ферментов, расстройству систем регуляции и т.п. тяжелым последствиям.

Многолетними работами А.М.Кузина и его сотрудников показано, что в водных или спиртово-водных вытяжках из облученных растительных объектов увеличивается содержание веществ, которые идентифицированы как хиноны или ортохиноны. Эти же данные свидетельствуют о том, что зависимость концентрации хинонов от дозы и от времени после облучения носят экспоненциальный характер. Основываясь на результатах многочисленных экспериментов постулируется:

1) образование ПРТ (первичные радиотоксины) начинается в момент облучения, т.е. это один из первичных процессов, возникающих при действии радиации на биологический объект;

2) образование ПРТ продолжается и после облучения вследствие активации ферментных систем окисления, что является примером реализации механизма биохимического усиления начальных процессов.

На основании роли ПРТ в формировании поражения, развитие острого лучевого поражения организма представляется следующим образом:

1)​ Поглощение энергии излучения водой, белками, липопротеидами и другими веществами клетки. Образование ионов, активных радикалов, возбужденных состояний молекул;

2)​ Возникновение первичных радиационно-химических реакций в присутствии кислорода, преимущественно реакций радиационного окисления (кислородный эффект). Образование следов перекисей, свободно-радикальных семихинонов;

3)​ Сопряжение первичных радиационно-химических процессов с активацией ферментативных реакций окисления (за счет изменения структуры фермента, повреждения мембран и т.п.);

4)​ Усиление и искажение ферментативных окислительных процессов, ведущих к нарастанию содержания химически и биологически активных веществ: свободно-радикальных семихинонов, хинонов, перекисей ненасыщенных жирных кислот и др. Все эти вещества, обладающие способностью активно реагировать с ДНК и ДНП и воздействовать на внутренние мембраны клеток, объединяются под общим названием «первичные радиотоксины». Уровень ПРТ в каждый данный момент обусловлен активностью ферментных систем, наличием предшественников и скоростью распада, связывания и удаления радиотоксинов;

5)​ Диффузия радиотоксинов к хромосомам и химическое взаимодействие их с ДНК (формирование цитогенетических эффектов). Вероятность такого взаимодействия зависит от места образования ПРТ (она будет максимальной при возникновении радиотоксинов непосредственно в клеточном ядре и наименьшей при их образовании на периферии клетки), от перехвата другими веществами, проницаемости мембран и защищенности ДНК белками, т.е. от стадии клеточного цикла. Реакция ПРТ с ДНК будет осуществляться легче в участках, которые в данный момент наименее защищены гистонами, т.е. находятся в состоянии подготовленном для транскрипции;

6)​ Диффузия ПРТ к мембранам, взаимодействие с ними и нарушение их свойств. Следствием этого является, например, выход лизирующих ферментов из лизосом (ДНК-аза, РНК-аза, протеазы и др.), или нарушение сопряженных реакций окислительного фосфорилирования из-за повреждения митохондриальных мембран;

7)​ Развитие вторичных процессов, являющихся следствием изменения запаса информации, заключенной в ДНК, и нарушения механизмов ее передачи, изменения сорбируемости и проницаемости клеточных мембран, изменения активности ферментных систем (формирование вторичных радиотоксинов);

8)​ Появление видимых, обычно регистрируемых, радиационных эффектов, как следствие развития перечисленных вторичных процессов.

Структурно-метаболическая теория пытается рассмотреть участие радиотоксинов во всем многообразии лучевых реакций организма, вплоть до отдаленных последствий, тогда как в рамках гипотезы ПРТ рассматривается лучевой токсический эффект, преимущественно обусловленный возникновением ЛРТ и не претендующий на объяснение конкретных лучевых реакций.

А.М.Кузиным (1970) было сформулировано шесть общих принципов, на которых и основана структурно-метаболическая теория, и которые должны быть положены в основу любой общей теории действия ионизирующей радиации на клетку:

1)Дискретный характер передачи энергии ионизирующих излучений веществу клетки;

2)Прямое и непрямое (косвенное, дистанционное) действие радиации на молекулы и структуры клетки, ответственные за тот или иной радиационный эффект;

3)Микрогетерогенная структура и метаболическая организация клетки и неоднозначность функций различных структур;

4)Макромолекулярная матричная система хранения и передачи метаболической и генетической информации, лежащей в основе самоуправления жизнедеятельностью клетки;

5)Единство клетки и взаимосвязь всех ее структур и обменных процессов как необходимые условия существования этой простейшей формы жизни;

6)Формирование во времени любого радиобиологического эффекта.

Структурно-метаболическая теория рассматривает механизмы поражающего действия сублетальных и летальных доз радиации, так и стимулирующего действия малых доз радиации. СМТ является общей теорией действия радиации на биологические объекты, начиная с клеточного уровня и заканчивая высокоорганизованными многоклеточными организмами.

Список использованных источников литературы:

Основная литература:

· Бочков Н.П.: Хромосомы человека и облучение. - М.: Атомиздат, 1971

· Н.В. Бутомо, А.Н. Гребенюк, В.И. Легеза, и др.; Под общ.ред. И.Б. Ушакова; Рец.: В.Б. Иванов, Ю.Б. Кудряшов, А.М. Никифоров: Основы медицинской радиобиологии. - СПб.: Фолиант, 2004

· Рябочкин В.М Назаренко Г.И. Медицина катастроф М.: «ИНИ Лтд», 1996.

· Таршис М.А.: Радиация и живая клетка. - М.: Атомиздат, 1971

· Ярмоненко С.П. Радиобиология человека и животных М.: Высшая школа, 1988.

Дополнительная литература

· АН СССР, Научный совет "Радиобиология" ;Редкол.: Э.Я. Граевский и др.: Защита и восстановление при лучевых повреждениях. - М.: Наука, 1966

· Гродзенский Д.Э.: Радиобиология. - М.: Атомиздат, 1966

· Основы клинической радиобиологии: — Санкт-Петербург, Бином. Лаборатория знани, 2013 г.- 600 с.

· Радиационная гигиена: Л. А. Ильин, В. Ф. Кириллов, И. П. Коренков — Москва, ГЭОТАР-Медиа, 2010 г.- 384 с.