НОВЫЙ ВЗГЛЯД НА ОЦЕНКУ ТЯЖЕСТИ И СТРАТЕГИЮ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПОЧЕК

Непрерывный рост числа больных с ХПН при высокой стоимости ЗПТ и неудовлетворенности ее результатами, ее роль в сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности населения поставили перед нефрологическим сообществом вопрос о разработке новых эффективных подходов к профилактике и торможению прогрессирования хронических болезней почек. Для решения этого вопроса на рубеже столетий по инициативе Национального почечного фонда США была создана группа, названная Инициативой качества исходов болезней почек (Kidney Disease Outcome Quality Initiative – KDOQI), в состав которой вошли наиболее авторитетные нефрологи. Итогом их работы явились Практические клинические рекомендации по хроническим болезням почек, опубликованные в 2002 году в «American Journal of Kidney Diseases» («Американский журнал болезней почек») и получившие далее общемировое признание. Своевременность, актуальность и значение для клинической практики этих рекомендаций определяются прежде всего тем, что к настоящему времени во многом изучены механизмы прогрессирования хронических заболеваний почек и разработана стратегия нефропротекции. Очевидно, что эффективное практическое применение последней должно опираться на единый, унифицированный подход к оценке тяжести почечного поражения. Не менее важно при этом договориться и о том, в каких случаях следует утверждать, что пациент действительно страдает хронической болезнью почек (ХБП).

Ответы на эти, казалось бы, очевидные, но на самом деле отнюдь не простые вопросы представлены в рекомендациях KDOQI. По мнению авторов, заболевание почек следует считать хроническим, если его признаки прослеживаются в течение 3 и более месяцев. В качестве признаков ХБП при этом предлагается рассматривать патологию в анализах мочи и/или биохимических анализах крови, изменения структуры и/или функции почек. При этом важно, что выявление визуализирующими методами структурных изменений почек достаточно для утверждения ХБП, даже при нормальных анализах мочи и крови. Примерами таких заболеваний являются поликистоз или дисплазии почек, на ранних стадиях которых единственными проявлениями болезни могут быть только изменения строения почек, тогда как другие признаки появляются позднее. Важно также, что снижение показателя клубочковой фильтрации ниже 60 мл/мин должно рассматриваться как бесспорный признак ХБП, даже если при этом анализы мочи нормальные и структура почек кажется неизмененной. Такие ситуации весьма вероятны в пожилом возрасте, при развитии ишемической болезни почек. Таким образом, минимальный комплекс исследований, необходимый для того, чтобы установить, страдает ли пациент ХБП, должен включать анализ мочи, оценку состояния функции почек по величине КФ и УЗИ.

В качестве унифицированного подхода к оценке тяжести почечного поражения соответственно степени снижения функции почек авторы предлагают выделить 5 стадий болезни. При этом функциональное состояние почек рекомендуется оценивать по интегральному показателю, отражающему степень сохранности/утраты массы действующей почечной паренхимы (масса действующих нефронов). Хорошо известно, что при хронических заболеваниях почек таким показателем является величина клубочковой фильтрации (КФ), то есть процесс, который при ХБП не страдает избирательно и снижение которого зависит только от уменьшения числа фильтрующих нефронов (М.Ратнер, 1977). Поэтому в Рекомендациях KDOQI подчеркивается, что именно показатель величины КФ является наиболее надежным интегральным мерилом функционального состояния почек. Современный подход, однако, отличается от традиционного отказом от непосредственного измерения КФ и заменой его расчетами по специально разработанным формулам, что, с одной стороны, существенно упрощает оценку величины КФ, а с другой стороны, повышает ее точность.

Эта рекомендация мотивируется следующими соображениями. Золотым стандартом оценки величины КФ является ее измерение по клиренсу инулина, то есть по веществу, экскретируемому только посредством клубочковой фильтрации и не подвергающемуся далее канальцевой реабсорбции и/или секреции. Однако методика измерения клиренса инулина весьма трудоемка и обременительна для больного, в связи с чем она малоприемлима для клинической практики. Практически недоступно в настоящее время и определение не менее надежно оценивающих величину КФ клиренсов радиофармпрепаратов ¹²⁵I-иоталамата и ^99mTc-DTPA. Ряд других предлагавшихся для этой цели методов также не получил должного распространения в клинике.

До недавнего времени в повседневной клинической работе КФ обычно оценивалась по результатам измерения клиренса креатинина или уровня креатинина в сыворотке крови. Однако в настоящее время появились сомнения в надежности этих показателей. Еще в 60-е годы прошлого века М.Ратнер показала, что клиренс креатинина тесно коррелирует с клиренсом инулина, то есть надежно характеризует скорость КФ только в условиях диуреза 1,5-2,5 мл/мин, что обеспечивается его измерением в утренние часы после умеренной водной нагрузки, но трудновыполнимо при ХПН. Показатели же суточного клиренса креатинина, предпочтительно определяемого в таких случаях, менее надежно отражают величину КФ. Последнее в значительной мере связано с возрастающим в условиях низкого диуреза значением для результатов пробы объема мочи, остающегося в мочевых путях, а также с некоторыми другими методическими погрешностями (М.Ратнер, 1977).

К настоящему времени появились новые данные, еще более снижающие надежность измерения клиренса креатинина при оценке величины КФ. Во-первых, установлено, что креатинин не только фильтруется в почечных клубочках, но и секретируется канальцами, причем не только при тяжелом повреждении почек, как предполагалось ранее, но и в норме. Таким образом, величина клиренса креатинина превышает скорость клубочковой фильтрации на объем крови, «очищающийся» от креатинина посредством канальцевой секреции. Показано, что у здоровых лиц клиренс креатинина может превышать, таким образом, истинную величину КФ на 10-40%, а при поражениях почек и при ХПН это завышение еще значительнее, и притом оно трудно предсказуемо.

Следующее соображение состоит в том, что, как известно, на уровень креатинина в сыворотке крови и, соответственно, на его клиренс влияют его генерация в организме и внепочечная элиминация. Креатинин образуется, главным образом, в мышцах в процессе метаболизма креатина. Соответственно, его генерация пропорциональна мышечной массе, и у мужчин она в среднем выше, чем у женщин. Точно также образование креатинина у молодых выше, чем у пожилых. Именно это, главным образом, является причиной того, что при одинаковом уровне КФ концентрация креатинина в плазме крови может быть различной в зависимости от пола, возраста и расы.

При мышечной гипотрофии генерация креатинина снижена, и, как следствие, его уровень в плазме крови ниже, чем при той же величине КФ и сохранной мышечной массе. Поэтому у больных с белково-энергетической недостаточностью низкая концентрация креатинина в плазме крови не отражает истинного снижения КФ. ТО же самое, то есть неадекватное величине КФ снижение уровня креатинина крови наблюдается и при длительном соблюдении малобелковой диеты, ибо определенное количество креатина образуется из креатина, содержащегося в мясных продуктах.

Говоря о внепочечной элиминации креатинина, следует отметить, что при нормальной функции почек она минимальная, но при ХПН значимо возрастает вследствие деградации креатинина в кишечнике, обусловленной избыточным ростом бактерий в тонкой кишке. При выраженной ХПН доля креатинина, экскретируемого с кишечником, может достигать2/3 от общего объема его экскреции. В таких случаях концентрация креатинина в плазме крови не отражает его выделения с мочой, а измеренный клиренс креатинина завышает истинную величину КФ, что делает неправомерным его использование.

Таким образом, в настоящее время становится все более очевидным, что при ХБП показатели как уровня креатинина в плазме крови, так и измеренного клиренса креатинина могут лишь ограниченно использоваться для характеристики величины КФ. В связи с этим в последние годы предложены альтернативные методы оценки КФ путем расчета по специально разработанным для этого формулам, учитывающим не только креатинин плазмы крови, но и возраст, вес и пол пациента. По одной из них, предложенной в 1976 году Кокрофтом и Голтом и рекомендуемой группой KDOQI, КФ рассчитывается как:

КФ = (14 – возраст) (вес тела (кг)  креатинин крови (мкмольл) х 1,23 (для мужчин)

Другая формула, рекомендуемая KDOQI, обозначается как MDRD, соответственно первыми буквами названия исследования, в котором она была предложена (Modification of Diet in Renal Disease Study; Levey et al., 1999). Группа KDOQI рекомендует для клинических целей следующий вариант этой формулы:

КФ (мл/мин/1,73 м²) = 186 х ( Scr )^-1,154 х (возраст)^-0,203 х (0,742 для женщин) = exp (5,228 – 1,154 х ln (возраст) – (0,299 для женщин) + (0,192 для афро-американцев), где Scr – креатинин сыворотки.

Расчет этой формулы, однако, требует специальных калькуляторов, и в нашей стране чаще всего используется формула Кокрофта-Голта.

У детей рекомендуется использовать формулу Шварца (1976):

КФ (мл/мин) = 0,55 х рост / креатинин сыворотки крови

или формулу Counahan-Barrat (1976):

КФ (мл/мин/1,73 м²) = 0,43 х рост / креатинин сыворотки

Однако в ряде ситуаций эти формулы малоприемлимы. Это относится к острой почечной недостаточности, ибо в ее основе всегда лежит снижение самого процесса КФ в действующих нефронах. Кроме того, при разработке индексов, используемых в формулах, не учитывался целый ряд особых состояний. Они включают крайнее увеличение (уменьшение) мышечной массы, необычное (избыточное/недостаточное) потребление креатинина с пищей, крайние значения возраста и размеров тела, тяжелую белково-энергетическую недостаточность или ожирение, заболевания скелетных мышц, пара- или тетраплегию, нестабильную функцию почек. Отсюда следует, что у лиц с нетрадиционным питанием, например у вегетарианцев либо у получающих в качестве пищевой добавки креатинин, как и при сниженной мышечной массе, в частности при гипотрофии мышц, а также у больных с ампутированными конечностями или у страдающих белково-энергетической недостаточностью рекомендуется по-прежнему измерять суточный клиренс креатинина, учитывая при этом его относительность.

В соответствии с рекомендациями KDOQI лечение ХБП предлагается разделить на 5 стадий, выделяемых соответственно расчетной величине КФ. Тем самым предлагается классификация стадий ХБП, независимо от ее характера, но не классификация болезней почек по их нозологии и не классификация ХПН. В отличие от последней предлагаемая классификация охватывает все стадии ХБП, начиная с начальной, когда функция почек полностью сохранена, и заканчивая финальной, когда больному должна проводиться ЗПТ. Даже при известной условности этой классификации ее несомненным достоинством является унификация, причем абсолютно обоснованная, базирующаяся на современных представлениях о физиологии и патофизиологии, подходах к оценке тяжести поражения почек. Это позволяет унифицировать и стратегию и тактику лечения ХБП, что, в свою очередь, является необходимой предпосылкой для эффективного использования методов нефропротекции и, таким образом, предупреждения и/или отдаления сроков развития терминальной ХПН.

В соответствии с предложенной классификацией к 1 стадии относятся все случаи, когда ХБП не сопровождается снижением КФ, о чем свидетельствует ее уровень 90 мл/мин/1,73 м² и выше, 2-я стадия диагностируется при легком снижении КФ – до 60-89 мл/мин/1,73 м². 3-ей стадии ХБП соответствует умеренное снижение КФ – до 30-59 мл/мин/1,73 м². 4-я стадия констатируется при тяжелом снижении КФ – до 15-29 мл/мин/1,73 м², а 5-я стадия – при терминальной ХПН, когда уровень КФ ниже 15 мл/мин/1,73 м², и требуется лечение диализом. Иллюстрируя конкретное применение предложенной классификации, авторы подчеркивают, что при диагностике ХБП следует принимать во внимание также и АГ, которую, исходя из представлений о ее сложной патогенетической взаимосвязи с поражением почек, они не рассматривали как надежный диагностический критерий нефропатий. Тем не менее авторы считают, что если АГ сопутствует снижению КФ до 59 мл/мин/1,73 м² и ниже, это свидетельствует о ХБП, даже если другие признаки поражения почек при этом не выявляются. С другой стороны, АГ при уровне КФ в диапазоне от 60 мл/мин/1,73 м² и выше не позволяет утверждать ХБП, если его другие признаки отсутствуют.

Величина КФ 90 мл/мин обозначена в рекомендациях как нижняя граница нормы (см. ниже). В соответствии с этим случаи, когда КФ находится диапазоне от 60 до 89 мл/мин, а признаки повреждения почек отсутствуют, классифицируются просто как снижение КФ, чаще возрастное. ПО мнению авторов, в настоящее время отсутствуют данные, которые давали бы основание рассматривать такие случаи как ХБП. Показано, в частности, что изолированное умеренное снижение КФ характерно для младенцев и пожилых лиц и расценивается обычно как возрастная норма. При этом, однако, следует иметь в виду, что снижение КФ у пожилых морфологически соответствует картина гломерулосклероза и кортикальной атрофии, последствия которых и в частности их связь с возрастным угасанием функции почек и учащением в этом возрасте терминальной ХПН, специально не изучены. Необходимо учитывать также, что легкая изолированная дисфункция почек у взрослых (КФ 60-89 мл/мин) при отсутствии других признаков их повреждения возможна у вегетарианцев, у лиц после односторонней нефрэктомии, а также при снижении объема внеклеточной жидкости и заболеваниях, ассоциированных со снижением почечной перфузии (сердечная недостаточность, цирроз печени). Хотя, по мнению авторов рекомендаций, в таких случаях и не следует говорить о ХБП, тем не менее следует иметь в виду повышение при этом риска острой почечной недостаточности при воздействии факторов, ее инициирующих. С другой стороны, как указано выше, в случаях, когда в течение 3 и более месяцев КФ снижена до 60 мл/мин и ниже, что отражает не менее чем 50-процентное снижение КФ, ХБП следует констатировать независимо от того, имеются ли при этом другие признаки нефропатии.

Если в первой, второй и, с известными ограничениями, в третьей стадиях ХБП важную роль в терапии играет специальная активная патогенетическая терапия, то четвертая стадия – это время целенаправленной подготовки к ЗПТ, а на пятую стадию приходится ее начало. Нефропротективная терапия может использоваться уже в 1-й стадии ХБП, как это и предлагает группа KDOQI, но она приобретает особое значение во второй и третьей стадиях болезни.