Применение при лечении ишемической болезни сердца

Применение статинов для лечения больных атеросклерозом

К.м.н., вед.н.с. А.А. Лякишев, Институт кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ, Москва

В последние годы получены убедительные доказательства того, что гиполипидемическая терапия существенно снижает риск таких осложнений атеросклероза, как коронарная смерть, инфаркт миокарда, стенокардия и ишемический инсульт. Это стало возможным благодаря разработке и внедрению в практику нового класса гиполипидемических препаратов – ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А (ГМГ КоА) редуктазы, называемых статинами. Эффективность и безопасность длительного применения этих препаратов с целью лечения и профилактики атеросклероза показана в ряде рандомизированных, плацебо контролируемых многоцентровых исследований [1–5]. Настоящая статья посвящена вопросам лечения больных атеросклерозом одним из самых эффективных статинов – симвастатином.

Фармакокинетика и фармакодинамика

Симвастатин специфически подавляет активность ГМГ-КоА редуктазы, регулирующей скорость синтеза холестерина (ХС), в результате чего снижается пул ХС в клетках печени [6]. Вследствие этого увеличивается экспрессия рецепторов к липопротеинам низкой плотности (ЛНП) на поверхности гепатоцитов, стимулируется захват ими частиц ЛНП и липопротеинов очень низкой плотности (ЛОНП) из плазмы крови посредством эндоцитоза. Симвастатин снижает также печеночный синтез и секрецию аполипопротеинов (апо) В-100 и липопротеинов с высоким содержанием триглицеридов (ТГ) [7].

После всасывания из желудочно-кишечного тракта до 85% препарата захватывается печенью и лишь 5% активных метаболитов попадает в системный кровоток.

Гипохолестеринемический эффект отмечается уже через 3 дня после начала лечения, когда устанавливается стабильная концентрация препарата в крови. Максимальный эффект достигается через 4–6 недель. Общий ХС плазмы крови возвращается к исходному уровню через 1 месяц после отмены максимальной дозы симвастатина 80 мг. Терапевтический эффект симвастатина стабилен, явлений тахифилаксии при длительном лечении не наблюдается.

Применение при лечении ишемической болезни сердца

Целью гиполипидемической терапии у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) является снижение и поддерживание ХС ЛНП на уровне ниже 100 мг/дл (<2,6 ммоль/л), что может быть достигнуто лишь с помощью средств, способных снижать этот показатель на 20–35%, не вызывающих серьезных побочных действий при длительном применении. Этим требованиям отвечают препараты, относящиеся к классу статинов.

Лечение симвастатином ведет к значительному стабильному снижению уровня общего ХС на 23–37% и ХС ЛНП на 27–48% в зависимости от суточной дозы [8–10], причем каждое удвоение дозы снижает дополнительно уровень ХС ЛНП на 6–7%. Отмечается также значительное снижение апо В и Е в плазме (на 15–25%). Выраженный терапевтический эффект в виде снижения ХС ЛНП не менее чем на 20% можно получить у 70% больных с гиперхолестеринемией (ГЛП) IIA типа. У больных с гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемией (ГЛП IIA, IIБ) назначение симвастатина в дозе 20–80 мг/сут ведет к значительному стабильному снижению общего ХС и ХС ЛНП на 30–47%, ТГ на 20–40% и повышению липопротеинов высокой плотности (ЛВП) на 5–15%. В результате такой важный показатель атерогенности плазмы крови как отношение ХС ЛНП/ХС ЛВП снижается почти на 50%. Влияние симвастатина на концентрацию ТГ зависит от их исходного уровня – наибольшее снижение наблюдается у больных с наиболее выраженной триглицеридемией [11]. При фиксированной дозе симвастатина максимальный липидный эффект наступает через 4–8 недель. Наибольший срок непрерывного лечения симвастатином в настоящее время достигает 8–10 лет.

Эпидемиологические данные указывают на связь между концентрацией апо В содержащих липопротеинов в плазме крови – Е, С-III, (а) – и обратную связь липопротеина А-I с риском развития ИБС. Симвастатин снижает апо В на 15–23%, апо Е на 13–23%, апо С-III на 4–37%, не оказывает существенного влияния на размер и плотность частиц ЛНП.

Симвастатин высокоэффективен у больных с наследственной гетерозиготной формой гиперхолестеринемии, у которых на фоне лечения почти вдвое увеличивается количество ЛНП-рецепторов при небольшом изменении скорости синтеза ЛНП. Хорошие результаты получены при коррекции ненаследственной (полигенной) первичной ГЛП, вторичной ГЛП у больных сахарным диабетом и нефротическим синдромом [12]. Показано, что симвастатин может быть полезен в лечении ГЛП III типа, а также у больных с гомозиготной семейной ГЛП, у которых полностью отсутствуют ЛНП-рецепторы. Этот факт является подтверждением гипотезы о нерецепторном механизме действия статинов. Положительный эффект лечения симвастатином отмечен у больных, рефрактерных к комбинированному лечению другими гиполипидемическими препаратами (холестирамин, фибраты, никотиновая кислота). Соблюдение диеты для больных атеросклерозом, имеющих гиперлипидемию, является традиционным требованием. Однако высокая гиполипидемическая эффективность симвастатина позволяет во многих случаях относиться к этой рекомендации более либерально, что улучшает качество жизни больных.

При лечении статинами с ангиографическим контролем был обнаружен следующий парадокс: в большинстве исследований уже на первом году отмечалось существенное снижение частоты ишемических осложнений при небольшом абсолютном изменении диаметра пораженных артерий. Стало очевидным, что статины, кроме гиполипидемического действия, вызывают ряд других эффектов, положительно влияющих на морфологическое и функциональное состояние сосудистой стенки у больных атеросклерозом. Благоприятные результаты лечения статинами могут быть связаны со стабилизацией атеросклеротических бляшек, уменьшением их наклонности к разрыву. С другой стороны, выраженный гиполипидемический эффект, вызываемый статинами, может сопровождаться улучшением эндотелиальной функции, уменьшением наклонности коронарных артерий к спастическим реакциям. Имеется сообщение об улучшении эндотелиальной функции артерий предплечья, оцениваемой по степени реактивной гиперемии, после снижения уровня ЛНП на 28% с помощью симвастатина [13].

Динамику коронарного атеросклероза у больных ИБС, леченных симвастатином 20–40 мг/сут, изучали с помощью количественной коронарной ангиографии, проведенной с интервалом 2–4 года [10, 14]. Прогрессирование коронарного атеросклероза отмечалось у 32–54% больных, получавших плацебо, и у 23–35% больных на фоне лечения симвастатином, регрессия атеросклеротических поражений наблюдалась соответственно у 12 и 18% больных.

Подавление ГМГ-КоА редуктазы предотвращает увеличение синтеза ДНК и пролиферации клеток, вызываемые тромбоцитарным фактором роста. Показано, что статины подавляют пролиферацию интимы клеток в ответ на повреждение эндотелия различными агентами, например при баллонной ангиопластике. Способность к подавлению миграции и пролиферации гладкомышечных клеток наиболее выражена у симвастатина и флувастатина и наименее – у правастатина.

Улучшение реологических свойств крови отмечено после 3 мес лечения симвастатином больных с ГЛП IIA типа в результате снижения повышенной вязкости крови и агрегации эритроцитов. Эти эффекты могут быть связаны как с гиполипидемическим действием симвастатина, так и со снижением уровня фибриногена. Статины могут также влиять на образование тромба, концентрацию фибриногена и С-реактивного белка в крови.