Иммунологическая память

Вместе со специфичностью, иммунологическая память, вероятно, является наиболее часто изучаемым параметром с клинической точки зрения. Однако природа иммунологической памяти еще не до конца осознана. После инфицирования или вакцинации хозяина иммунная система «праймируется». Такая специфическая иммунологическая память приводит к улучшенной работе иммунной системы, то есть усиленной защите против повторной инфекции (1, 16). Иммунологическую память обычно оценивают по увеличенным титрам антител или увеличенной частотности (частоты встречаемости) специфических Т клеток, что измеряется in vitro (1, 47). Нет никаких сомнений в том, что иммунологическая память, опосредуемая увеличенными титрами антител, необходима и достаточна для обеспечения защиты против инфекции цитопатическими вирусами. Таким образом, одной из функций иммунологической памяти на уровне отдельного хозяина и популяции в целом является, вероятно, приспособление популяции к вирусу прямо или косвенным образом через регулирование эпидемий вируса с помощью популяционного иммунитета (5-8, 12-14, 27). Однако важной первичной функцией увеличенных уровней антител памяти является передача (адаптивных, усвояемых, способных к передаче) антител памяти от матери потомству, что обеспечивает защиту от летальной в противном случае инфекции молодого иммунонекомпетентного потомства во время созревания иммунной системы.

Важность иммунологической памяти, опосредуемой антителами, и невозможность передачи Т клеточной памяти лучше всего объясняется эволюционной необходимостью, поскольку Т клетки распознают антиген только в комплексе с молекулами МНС (42). Из-за того, что молекулы МНС изменяются (мутируют) с целью приспособления к новым инфекционным агентам, иммунологическое разнообразие (резервуар) Т клеточных рецепторов должно оставаться адаптируемым. Резервуар Т клеточных рецепторов генетически не связан с молекулами МНС (кодируются разными генами). Вследствие этого, во время созревания Т клеток необходим процесс «обучения» Т клеточных рецепторов, что включает в себя положительную и отрицательную селекцию в тимусе (1). Такой процесс оставляет утробный плод и потомство во временном иммунодефицитном состоянии. Полиморфизм молекул МНС также вызывает гистонесовместимость и иммунологическое отторжение гистонесовместимых клеток и органов. Следовательно, в противоположность антителам памяти, иммунологическая Т клеточная память не может передаваться от матери потомству.

Передача пассивной защиты против вируса полиомиелита с помощью материнских антител при их проникновении через плаценту человека хорошо изучена (48). Телята появляются на свет без антител, поскольку двойная хореоэпителиальная оболочка плаценты не пропускает антитела, следовательно, фетальная сыворотка телят используется в научных исследованиях. Новорожденные телята получают всю необходимую защиту против инфекций через концентраты антител в молозиве в течение первых 24 часов после рождения. Кроме того, антитела передаются в яйца птиц и рептилий (48). Поскольку инфекционные агенты не должны быть слишком успешными в уничтожении своих хозяев, совместная их эволюция (вируса и хозяина), по-видимому, отобрала такие цитопатические агенты, вызывающие эпидемии, которые могут находиться под эффективным контролем антителами, накопленными в организме матери в течение, по крайней мере, 13 лет жизни человека и 8 недель жизни самки мыши. Для обеспечения этой цели увеличенные уровни нейтрализующих антител памяти необходимо поддерживать с помощью антигенов, которые либо повторно приходят извне, перекрестно реагируют с прежним антигеном, или хранятся в виде стабильных комплексов, например, в комплексе с молекулами IgG на фолликулярных дендритных клетках (49). Кроме того, женские гормоны усиливают ответ антител – а также чувствительность к аутоиммунным заболеваниям – по сравнению с мужскими гормонами (49).

В противоположность сохраняющимся длительное время и в более высокой концентрации уровням антител памяти, обеспечивающим защиту, цитотоксические Т лимфоциты (CTLs) быстро индуцируются и исчезают. Частотность (частота встречаемости) CD8+ Т клеток (к определенному антигену) находится на низком уровне у обычного нормального хозяина, порядка 1 клетки на 106 лимфоцитов.

Во время острой инфекции частотность увеличивается до 1 клетки на 102 лимфоцитов для вирусов, реплицирующихся быстро и распространяющихся широко, и до 1 клетки на 103 – 104 лимфоцитов для вирусов, реплицирующихся медленнее. Как только вирус выводится из организма, частотность обычно уменьшается до 1 клетки на 104 – 105 лимфоцитов (47, 50). Такое уменьшение демонстрирует сильное влияние антигена на регулирование иммунного ответа и подтверждает вывод, что после активации эффекторные Т клетки отмирают в течение 2-3 дней. В связи с этим, в настоящее время изучают вопрос является ли цитотоксическая Т клеточная память важной и какую роль играет антиген в ее поддержании – через персистенцию вируса, через повторную инфекцию, через депо на молекулах МНС 1 класса, через перекрестно реагирующие антигены или каким-либо другим путем (47, 51). Тот факт, что материнские антитела успешно защищают потомство предполагает, что активированная цитотоксическая Т клеточная память играет отличающуюся роль у иммунокомпетентных хозяев.

Она контролирует персистирующие нецитопатические вирусы, которые безвредны для молодых иммунонекомпетентных хозяев, а также ограничивает приносящую вред, опосредуемую Т клетками, иммунопатологию.

Характеристики иммунологической памяти, представленные здесь, указывают, что антиген направляет иммунный ответ и является его наиболее важным (положительным) регулятором. В соответствии с этим, не существует, вероятно, концептуальной необходимости в специфической отрицательной регуляции иммунного ответа. Важная иллюстрация этой простой концепции состоит в том, что если антиген не выводится и если структура лимфоидного органа образуется на постоянной основе в поврежденных периферических органах, развивается иммунопатологическое заболевание, чрезмерная пролиферация лимфоидных клеток или иммунитет к собственным антигенам. Как только антиген выводится или его количество значительно уменьшается, активированные эффекторные Т и В клетки исчезают, поскольку они имеют короткое время жизни.

Хотя Т клетки, рециркулирующие в крови, могут существовать продолжительное время, что можно измерить по их частотности, они направляются в плотные культуры только в случае их активации антигеном. Подобным же образом, В клетки могут рециркулировать в крови иммунного хозяина. Однако только В клетки, которые повторно стимулированы антигеном на фолликулярных дендритных клетках, активируются и становятся продуцирующими антитела плазматическими клетками, содействующими сохранению увеличенного уровня антител памяти. Таким образом, оказывается, что иммунологическая память является зависимой от наличия антигена (47, 49, 51) и становится трудным отличить иммунологическую память от происходящего на низком уровне иммунного ответа.

Заключение

Формы взаимной зависимости между вирусами и иммунным ответом, в том виде, как они изложены в этой работе, являются, конечно же, неполными и их обобщение все еще представляется трудным.

Тем не менее, даже несколько хорошо изученных примеров иллюстрируют эволюционное равновесие. Анализ иммунного ответа против вирусов помог расширить концепции, (основанные на важных исследованиях по иммунологии) которые были проведены на модельных антигенах in vitro, и выявить существенные биологические параметры иммунитета in vivo. Это обеспечивает нас действующим пониманием термина специфичность, концепцией иммунологической памяти, и набором правил по индукции Т клеток, которыми замещается идея иммунологического распознавания по системе «свой – чужеродный». Разнообразные формы равновесия между различными вирусами и иммунной системой могут действительно научить нас многому.

Автор: Zinkernagel R.M.

Переводчик: Луговской А.А.

Список литературы

Science (1996), 271 (5246), 173-178