Изучение биоэквивалентности как одного из видов клинического исследования.

В настоящее время в нашей республике значительно возросло количество заявок на регистрацию отечественных и зарубежных лекарственных препаратов. Подавляющее большинство из них — генерические препараты, т.е. лекарственные средства, выпускаемые различными фармацевтическими компаниями после прекращения срока действия патента на оригинальный препарат.

Клиническая практика показала, что препараты, имеющие одни и те же активные вещества и даже лекарственные формы и дозы, но выпускаемые различными производителями, существенно различаются как по терапевтической эффективности, так и по частоте и выраженности вызываемых ими побочных эффектов.

В последние годы в результате развития фармакологии, внедрения высокочувствительных методов исследования, таких, как жидкостная и газовая хроматография, радиоиммунный и ферментно-химический анализ, стало возможным в полной мере понять и оценить роль особенностей технологии производства, качественного и количественного состава вспомогательных веществ лекарственной формы и многих других факторов в действии лекарственных средств.

В большинстве случаев различия в терапевтической эффективности препаратов, содержащих одни и те же активные вещества, обусловлены изменением их биодоступности — количества лекарственного вещества, которое попадает в системный кровоток, и скорости, с которой этот процесс происходит. В связи с этим возникло новое понятие — биоэквивалентность.

Два лекарственных препарата считают биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны, имеют одинаковую биодоступность и после назначения в одинаковой дозе являются сходными, обеспечивая должную эффективность и безопасность (WHO, 1994, 1996).

Оценку биоэквивалентности лекарственных средств в настоящее время считают одним из основных методов медико-биологического контроля качества генерических препаратов, т.е. таких лекарственных средств, которые содержат одно и то же активное вещество в одинаковой дозе и в той же лекарственной форме, что и соответствующее оригинальное средство.

Фармакотерапевтическое действие препарата зависит от многих факторов (биодоступность, состояние печени и почек и т.п.). Особенно трудно бывает предсказать возможную концентрацию лекарственного средства в крови при:

наличии сопутствующих заболеваний;

применении взаимодействующих препаратов;

нарушении всасывания и низкой биодоступности;

заболевании печени и почек;

нарушении связывания лекарственных веществ с белками крови;

генетически обусловленных особенностях метаболизма препаратов.

В таких ситуациях концентрация препарата может оказаться слишком низкой или слишком высокой. В первом случае снижается эффективность лечения, во втором — повышается риск возникновения побочных реакций.

В связи с этим при исследовании биоэквивалентности необходимо очень тщательно подходить к подбору его участников.

Прежде всего необходимо подчеркнуть, что изучение биоэквивалентности — это клинические испытания, где субъектом исследования является человек. Поэтому к таким исследованиям предъявляют те же требования, что и ко всем другим клиническим испытаниям.

Изучение биоэквивалентности следует проводить в соответствии с принципами Надлежащей клинической практики в целях гарантии качества представляемых данных и защиты прав, здоровья и благополучия исследуемых.

ВОЗ рекомендует следующие подходы к отбору испытуемых.

Контингент исследуемых для изучения биоэквивалентности должен быть максимально однородным. Чтобы снизить разброс получаемых данных, в основном это должны быть здоровые добровольцы. Должны быть представлены точные критерии включения/исключения. Желательно, чтобы в исследовании участвовали мужчины и женщины (для женщин оценку риска нужно определять индивидуально и они должны быть предупреждены о возможном риске для плода в случае беременности). В исследование включают лиц в возрасте от 18 до 55 лет. Масса их тела должна быть в пределах возрастной нормы для данного пола. Предпочтительно, чтобы испытуемые были некурящими. В противном случае они должны быть идентифицированы как таковые. Пригодность добровольцев к участию в исследовании должна быть подтверждена с помощью стандартных лабораторных тестов, данных анамнеза и физического обследования. До и в процессе исследования можно проводить специальные медицинские обследования, необходимость которых обусловлена особенностями фармакологических свойств изучаемого препарата.

В некоторых случаях корректнее включать в исследование пациентов, а не здоровых добровольцев. Такая ситуация может возникнуть, если исследуемое лекарственное средство обладает известными побочными действиями и здоровью добровольцев может быть нанесен серьезный ущерб (например, при изучении лекарственных препаратов, используемых в онкологии, при лечении ВИЧ-инфекции).

При исследовании биоэквивалентности минимальное число испытуемых — 12 человек.

Проведение исследования и его дизайн должны базироваться на знаниях фармакокинетики и фармакодинамики исследуемого лекарственного вещества.

При этом должны быть обеспечены стандартные условия для испытуемых на период проведения исследования, а именно:

пищевой и водный режим (стандартная диета);

полное исключение или ограничение приема лекарственных средств до и в период проведения исследования;

двигательный режим;

режим дня;

исключение употребления алкоголя, кофеина, наркотических средств, концентрированных соков;

время пребывания в исследовательском центре;

время окончания исследования.

Особенностью дизайна таких исследований является то, что каждый испытуемый получает как стандартный препарат, так и тестируемый. Отдают предпочтение перекрестному методу с равномизированным распределением добровольцев.