Алкалоиды – производные фенантренизохинолина

Алкалоиды морфин, кодеин и тебаин сходны по химической структуре.

 морфин                                                       кодеин

тебаин

Они представляют собой N-метилпроизводные морфинана, конденсированного с фурановым циклом, В молекуле морфина содержатся две гидроксильные группы, одна из которых имеет фенольный характер (в ароматическом ядре), а другая — спиртовой. Кодеин представляет собой монометиловый эфир морфина, а тебаин отличается меньшей степенью гидрирования фенантренового ядра и имеет две метоксильные группы в молекуле. В опии содержатся очень малые количества кодеина (0,2 - 2 %), поэтому его получают полусинтетическим методом из морфина путем метилирования. При использовании для этой цели различных метилгалогенидов, диметилсульфата образуется смесь различных метилпроизводных, в том числе четвертичных аммониевых соединений, последующее разделение которых очень сложно.

В. И. Родионовым и д. А. Шапошниковым предложен в качестве метилирующего агента для полусинтеза кодеина n-толуолсульфонат триметилфениламмония, который дает выход более 90% и практически исключает образование четвертичных аммониевых соединений.

n-Толуолсульфонат триметилфениламмония получают по схеме:

C₆H₅N (CH₃)₂ + CH₃C₆H₄SO₃CH₃ [C₆H₅N (CH₃)₃] CH₃C₆H₄SO₃^-

^{диметиланилин                метил-n-толуолсульфонат}

Затем метилируют морфин:

С₁₇H₁₈O₂NOH + [C₆H₅N (CH₃)₃] CH₃C₆H₄SO₃^- + C₂H₅ONa

^морфин

С₁₇H₁₈O₂NOСH₃ + CH₃C₆H₄SO₃Na^- + C₂H₅OH + C₆H₅N(CH₃)₂

^{кодеин n-толуолсульфонат                                            натрия диметиланилин}

Помимо алкалоидов опия, в медицине применяют также некоторые синтетические их аналоги, исходными продуктами для получения которых служат морфин и тебаин. Фармакопейными препаратами из них являются этилморфина гидрохлорид.

Этилморфин получают подобно кодеину из морфина, действуя на него этилирующими агентами (диатилсульфатом или этилбромидом).

А.М. Беркенгейм и С.И. Лурье предложили способ получения этилморфина с помощью этилового эфира n-толуосульфокислоты:

CH₃C₆H₄SO₃C₂H₅

+                                                           CH₃C₆H₄SO₃H

Фармакопейными препаратами алкалоидов — производных морфинана и их синтетических аналогов служат либо основания, либо соли хлористоводородной или фосфорной кислоты. В виде основания применяют только кодеин. Морфин и этилморфин применяют в виде гидрохлоридов, а кодеин — в виде фосфатов. Все препараты представляют собой кристаллогидраты. Они содержат 2/3молекулы кристаллизационной воды.

Морфин

Белые игольчатые кристаллы или белый кристаллический порошок, слегка желтеющий при хранении. Растворим в воде (1:25 в холодной и 1: 1 в кипящей), трудно растворим в спирте (1:50). Не совместим, со щелочами. Растворы стерилизуют при 100° в течение 30 минут, для стабилизации прибавляют 0,1 н. раствор соляной кислоты до рН 3,0—3,5.

Морфин является основным представителем группы анальгезирующих веществ, т. е. средств, вызывающих понижение болевой чувствительности без выключения сознания и существенных изменений других видов чувствительности, Он оказывает слабый снотворный эффект, более выраженный при нарушениях сна, связанных с болевыми ощущениями. Анальгезирующее действие сопровождается развитием эйфории, что обусловливает возможность возникновения болезненного пристрастия (наркомании), ведущего к хроническому отравлению (морфинизм).

Способность вызывать наркоманию присуща в той или иной степени другим близким к, морфину опийным алкалоидам, а также их полусинтетическим и синтетическим аналогам (этилморфина гидрохлорид, текодин, фенадон, промедол и др.). В связи с этим принято эту группу анальгетиков называть «наркотические анальгетики».

По современным представлениям, анальгезирующее действие морфина связано с его угнетающим влиянием на таламические области и затруднением передачи болевых импульсов к коре головного мозга.

Морфин оказывает тормозящее влияние на условные рефлексы, понижает суммационную способность центральной нервной системы (В. В. Закусов), усиливает действие наркотических, снотворных и местноанестезирующих средств. Он понижает возбудимость дыхательного и кашлевого центров. Малые дозы вызывают урежение и увеличение глубины дыхательных движений; большие дозы вызывают дальнейшее урежение и уменьшение глубины дыхания со снижением легочной вентиляции. Токсические дозы вызывают появление периодического дыхания типа Чейн-Стокса и последующую остановку дыхания.

Морфин вызывает возбуждение центра блуждающих нервов с возможным появлением брадикардии. Он вызывает также возбуждение рвотного центра.

Под влиянием морфина тормозится секреторная активность желудочно-кишечного тракта, повышается, тонус сфинктеров мочевого пузыря, усиливаются сокращения желчевыводящих путей и матки, повышается тонус мускулатуры бронхов.

Основной обмен под влиянием морфина понижается, температура тела падает.

Морфин быстро всасывается как при приеме внутрь, так и при подкожном введении, действие развивается через 10—15 минут при введении под кожу и через 20—30 минут после перорального введения. Действие однократной дозы продолжается 3—5 часов.

Применяют морфин как болеутоляющее средство при травмах и различных заболеваниях, сопровождающихся сильными болевыми ощущениями (злокачественные новообразования, инфаркт миокарда и др.), при подготовке к операции и в послеоперационном периоде, при бессоннице, связанной с сильными болями, иногда при сильном кашле, при сильной одышке, связанной с острой сердечной недостаточностью.

Морфином пользуются в рентгенологической практике при исследовании желудка, двенадцатиперстной кишки, желчного пузыря. Введение морфина повышает тонус желудка, усиливает его перистальтику, ускоряет его опорожнение и вызывает растяжение двенадцатиперстной кишки контрастным веществом.

Это способствует выявлению язвы и опухолей желудка и язвы двенадцатиперстной кишки. Вызываемое морфином сокращение мышцы сфинктера Одди создает благоприятные условия для рентгенологического исследования желчного пузыря.

Назначают морфии под кожу (взрослым обычно по 1 ил 1 % раствора), внутрь (0,01—0,02 г в порошках или в каплях), иногда в виде свечей (0,01 г). детям старше 2 лет назначают в зависимости от возраста по 0,001—0,005 г на прием.

При применении морфина могут наблюдаться тошнота, рвота (особенно после наркоза), запор, угнетение дыхания. Для уменьшения побочных явлений назначают часто одновременно с морфином атропин (или другие холинолитические средства).

Высшие дозы для взрослых (внутрь и под кожу): разовая 0,02 г, суточная 0,05 г. детям в возрасте до 2 лет морфин не назначают.

Формы выпуска: порошок, таблетки по 0,01 г и ампулы по 1 ил 1 % раствора.

Хранение: список А, В хорошо укупоренных банках оранжевого стекла; таблетки и ампулы — в защищенном от света месте.

В связи со способностью вызывать наркоманию морфин и другие наркотические анальгетики отпускаются и применяются с ограничениями.

Кодеин

Метилморфин. Алкалоид, содержащийся в опии; получается также полусинтетическим путем.

Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса. На воздухе выветривается. Медленно и мало растворим в холодной воде (1:150), растворим (1:17) в горячей воде, легко растворим в спирте. Водный и спиртовой растворы имеют щелочную реакцию.

По характеру действия кодеин близок к морфину, но болеутоляющие свойства выражены значительно слабее; сильно выражена способность уменьшать возбудимость кашлевого центра. В меньшей степени, чем морфин, угнетает дыхание. Меньше тормозит также деятельность желудочно-кишечного тракта, однако может вызывать запоры.

Применяют главным образом для успокоения кашля. В сочетании со снотворными ибромидами назначают также как успокаивающее средство.

Входит в состав микстуры Бехтерева.

Назначают внутрь в порошках, таблетках и растворах взрослым по 0,01—0,02 г на прием; детям старше 2- лет—по 0,001—0,0075 г на прием в зависимости от возраста.

Кодеин применяют только по назначению врача. Описаны случаи кодеинизма – привыкания и пристрастия к кодеину.

Высшие дозы для взрослых внутрь: разовая 0,05 г, суточная 0,2 г детям-до 2 лет кодеин не назначают.

Выпускается в виде порошка и таблеток (по 0,015 г) Входит в состав следующих комбинированных таблеток;

Кодтерпин, котермопс, коделак, которые назначают в качестве противокашлевых и отхаркивающих средств по 1 таблетке 2—3 раза а день.

Хранение кодеина и содержащих его лекарственных форм: список В.

Порошок — в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света; таблетки — в защищенном от света месте.