Статистический анализ влияния инкорпорированных радионуклидов на иммунный статус у профессионалов

Исследование влияния малых доз радиоактивного излучения на здоровье человека продолжает оставаться актуальной задачей вследствие расширения площадей территорий загрязненных радионуклидами [15] . Увеличение количества лиц подвергающихся воздействию малых доз радиации вследствие техногенных факторов требуют исследования зависимостей типа "доза - эффект" в первую очередь именно на таком контингенте [20, 21]. При больших разовых дозах достаточно быстро возникают непосредственные, нестохастические эффекты облучения: острая лучевая болезнь, нарушения кроветворения и т.д. [9,17, 23]. С увеличением дозы возрастает и степень проявления этих нарушений. Эффекты же обусловленные влиянием малых доз проявляются в отдаленные после облучения сроки. Такие эффекты принято называть стохастическими, вероятностными [11]. Стохастическая связь "доза - эффект" означает: чем больше доза облучения, тем больше вероятность или риск появления данного эффекта у облученного человека. Уровень изученности подобных стохастических эффектов значительно ниже по ряду причин. Во-первых, стохастические эффекты проявляют себя не сразу после облучения, а спустя длительный период. Кроме того, сами эффекты проявляются на фоне многочисленных других причин, мешающее действие которых необходимо элиминировать. Наконец сам вероятностный характер последствий излучений в малых дозах требует достаточно грамотного применения аппарата теории вероятностей и математической статистики.

Достаточно большой контингент подверженных хроническому воздействию малых доз в дополнение к этому подвергается и инкорпорированию радионуклидами. К такой категории в первую очередь относится персонал ядерных объектов и население территорий загрязненных радионуклидами. В работе [18] показано, что у работников производственного объединения "Маяк" даже малая степень инкорпорированного плутония вызывает достоверные изменения состояния лимфоцитов крови. Был выполнен статистический анализ влияния уровня инкорпорирования радионуклидов на иммунный статус у работников Сибирского химического комбината (г.Северск). Анализ данных проводился с использованием статистических пакетов SAS 6.04, STATISTICA 5.0 и SPSS 6.0. Выборка состояла из 219 лиц мужского пола и 109 лиц женского пола в возрасте от 23 до 62 лет. Средний возраст и стаж составляли соответственно 45 и 21 год. Уровень инкорпорирования радионуклидов отдельным работником выражался показанием счетчика излучения человека (СИЧ) в нанокюри. Иммунный статус работника был представлен 17 основными иммунологическим показателями, в частности, такими как содержание лейкоцитов, лимфоцитов, фагоцитов, Т-лимфоцитов, Т-хелперов, Т-супрессоров, а также содержание иммуноглобулинов М, G и А и ряд других показателей. Учитывали также такие клинические показатели, как аутоиммунный синдром, инфекционный синдром, аллергический синдром, кожно-аллергические проявления, микозы, вегетососудистая дистония, суставной синдром и ряд других хронических заболеваний. Общая доля пропущенных наблюдений составила не более 0,0005 . В исследовании использовались следующие методы статистического анализа: дисперсионный, корреляционный, регрессионный, кластерный, дискриминантный и факторный, а также анализ таблиц сопряженности. Уровень доверительной вероятности был задан равным 95% , т.о. нулевые гипотезы отвергались в том случае, когда достигнутый уровень значимости Р используемого статистического критерия принимал значения менее 5% .

Исследуемая выборка группировалась по следующим показателям:

- по уровню инкорпорирования радионуклидов: 0-32 нКи; 32-60 нКи; 60 и более нКи;

- стажевые группы: до 5 лет; 5-10 лет; 10-20 лет; 20 и более лет;

- возрастные группы: до 40 лет; 40-50 лет; 50 и более лет;

- синдромальные группы: нет синдромов; 1-2 синдрома; 3 и более синдрома.

Сравнение мужской и женской групп работников показало достоверное различие по уровню инкорпорирования радионуклидов. Среднее значение показаний СИЧ составляло в мужской группе работников 26 нКи против 6,8 нКи в женской группе. Можно предположить, что такие различия были обусловлены профессиональными различиями этих групп.

Ранее большинство авторов исследований считали, что малые дозы радиации могут провоцировать в основном раковые заболевания и заболевания крови. Однако работы последних лет показали, что последствия малых доз излучения и инкорпорирования радионуклидов имеют более сложные клинические проявления. Так в работе [18] отмечается: "Статистически значимое увеличение числа хромосомных аберраций в лимфоцитах обнаружено уже у тех работников, в чьем организме плутоний-239, по данным естественной экскрекции, не был обнаружен (уровень чувствительности метода). С нарастанием количества депонированного радионуклида отмечено увеличение количества аберраций хромосомного типа как стабильных, как и нестабильных, включая дицентрики". В свою очередь ряд авторов высказывает гипотезу о том, что генетические последствия малых доз облучения на клеточном уровне могут в дальнейшем приводить к разнообразным заболеваниям. В работе [14] делается вывод о том, что "Длительный экологический прессинг на популяцию неизбежно приводит к деформации и области нормы в пространстве параметров, при этом малые воздействия (дозы) не всегда означают слабый эффект. ... Радиация (и другие факторы среды обитания) комплексно воздействуют на живую систему, что требует комплексного (системного) анализа результатов воздействия. ... Через обратные связи осуществляется опосредованное влияние натрадиционно "нерадиационные" заболевания". В этой же статье автор приводит данные анализа динамики заболеваемости на загрязненных радионуклидами территориях Тульской области, которые подтверждают его точку зрения. Сравнение двух выборок из женской группы работников в возрастной группе более 50 лет, показало, что у лиц страдающих остеохондрозом, средний уровень активности излучения по СИЧ статистически значимо выше, чем в группе без остеохондроза: 19,17 против 5,6 нКи. В работе [22] экспериментально было показано, что при попадании плутония внутрь организма животных " ... наибольшие дозы обнаруживаются в бедре и позвонках, и значительно меньше - в мягких тканях". Это видимо и служит объяснением того факта, почему достоверные различия уровня показаний СИЧ были обнаружены и для больных остеохондрозом. Аналогичные статистически значимые различия наблюдались в женской группе и для таких синдромов, как вегето-сосудистая дистония (во всех трех возрастных подгруппах) и кожно-аллергические проявления. Для мужчин наблюдались статистически значимые различия средних показаний СИЧ при сравнении групп больных и здоровых. Так для возрастной группы 41-50 лет у мужчин с аутоиммунным синдромом средний уровень показаний СИЧ составлял 46,46 нКи против 22,8 нКи у здоровых (Р=0,003). У мужчин с возрастом более 50 лет средний уровень показаний СИЧ был равен 133 нКи для группы с аутоиммунным синдромом и 19 нКи у здоровых (Р=0,0003). Подобные же статистически значимые различия наблюдались у мужчин для следующих синдромов: длительная субфебрильная температура, остеохондроз, кожно-аллергические проявления и инфекционный синдром. Аналогичные достоверные различия наблюдались не только в отдельных возрастных подгруппах, но и в отдельных стажевых подгруппах. Однако наиболее сильно влияние уровня инкорпорирования радионуклидов на состояние здоровья работников проявилось при сравнении групп с разным количеством синдромов. Так для группы с 1-2 синдромами среднее значение показаний СИЧ составляло 15,4 нКи. Для группы с 3-4 синдромами - уже 30,8 нКи. А для группы с 5 и более синдромами среднее значение показаний СИЧ достигало уже 108,7 нКи (Р = 0,0001 при сравнении всех трех групп). Подобная же динамика была характерна и для отдельных половых подгрупп. Отмечено, что для мужской группы достоверные различия активности излучения по СИЧ для различных синдромов наблюдались примерно в три раза чаще, нежели для женской группы. Такое различие объясняется тем, что для мужской группы средний уровень показаний СИЧ также достоверно выше, чем для женской: 26 нКи против 6,8 нКи.

Поведены исследования по взаимосвязи между наличием ряда синдромов и таким показателем, как скорость, интенсивность инкорпорирования радионуклидов. Данный показатель представлял собой отношение показаний СИЧ к стажу работника. Такое построение этого показателя опиралось на наличие положительной корреляции между стажем и уровнем показаний СИЧ, что позволяет говорить о доминирующей роли производственной деятельности в процессе инкорпорирования радионуклидов. Для ряда синдромов наблюдались статистически значимые различия не только показаний СИЧ, но и интенсивности инкорпорирования. Так в мужской подгруппе у лиц, страдающих инфекционным синдромом среднее значение такой интенсивности равно 1,5 нКи/год стажа, а для здоровых лиц - 0,8 нКи/год стажа (Р=0,002). Подобное же различие и для аутоиммунного синдрома: есть синдром - среднее значение равно 3,0 нКи/год стажа; нет синдрома - среднее значение равно 0,9 нКи/год стажа. У мужчин с длительной субфебрильной температурой среднее значение такой интенсивности равно 6,8 нКи/год стажа против 1,0 нКи/год стажа (Р=0,0001). Сравнение мужских групп с разным количеством синдромов обнаруживает следующие статистически значимые различия в интенсивности инкорпорирования радионуклидов: нет синдромов - 0,87; 1-2 синдрома - 0,92; 3 и более синдромов - 1,84 нКи/год стажа. Для женских подгрупп обнаруживается аналогичная динамика: 0,53; 0,57 и 1,55 нКи/год стажа.

На наличие достаточно определенной взаимосвязи между уровнем инкорпорирования радионуклидов и системой иммунитета указывают и результаты кластерного и дискриминантного анализов. Так с помощью кластерного анализа, в котором были использованы только иммунологические показатели, были выявлены три кластера. Эти три группы работников статистически значимо отличались по средним значениям иммунологических показателей. До начала кластерного анализа все показатели были предварительно стандартизованы к нулевому среднему и единичной дисперсии. Такое нормирование исключало эффект размерности разных по масштабу иммунологических показателей. Качество кластеризации проверяли с помощью дискриминантного анализа. Процедура переклассификации с помощью полученных дискриминантных функций показала следующие результаты. В первый кластер были отнесены на основании значений иммунологических показателей все 100% наблюдений, во второй кластер - 71% и в третий кластер также все 100% наблюдений. Такие результаты говорят о достаточно высокой локализованности первого и третьего кластеров. Для идентификации взаимосвязи выделенных кластеров и уровня инкорпорирования радионуклидов нами был выполнен анализ таблиц сопряженности. Для признаков "Группа по активности СИЧ" и "Номер кластера" этот анализ показал наличие достоверной связи при достигнутом уровне значимости равном 0,003.

Приведенные результаты статистического анализа позволяют положительно оценить предложения о целесообразности сплошного СИЧ-обследования жителей территорий загрязненных радионуклидами.

Выводы

1. Установлено статистически значимое увеличение средних значений активности излучения по СИЧ у групп работников СХК страдающих рядом синдромов, по сравнению с лицами, у которых данные синдромы отсутствуют.

2. Увеличение количества синдромов сопровождается статистически значимым увеличением средних значений активности излучения по СИЧ.

3. Для ряда синдромов наблюдается значимая взаимосвязь не только с активностью излучения по СИЧ, но и с отношением показаний СИЧ к стажу работы.

5. Наблюдаются статистически значимые корреляции между характеристиками иммунитета и активностью излучения по СИЧ.

ГЛАВА 2

Клинические аспекты действия малых доз ионизирующего излучения на человека

Нарушение здоровья тесно связано с ростом числа общесоматических заболеваний. Пусть здоровье – это состояние организма, которое можно охарактеризовать соответствующими уровнями физических и умственных способностей, а также возможностями приспособления к меняющимся условиям работы и жизни. В этом случае в понятие «нарушение здоровья» входит снижение функциональных способностей организма. Для оценки нарушения здоровья, а вместе с этим и для прогноза роста заболеваний, применяют критерии изменения гематологических, биохимических и морфологических параметров организма, которые имеют количественные лабораторные оценки, и эти изменения могут быть результатом неблагоприятного воздействия факторов на различные физиологические системы.

Рассмотрим клинические проявления, которые возникают у практически здорового человека при действии малых доз ионизирующего излучения на примере медицинских и дозиметрических исследований заболеваемости ликвидаторов аварии на ЧАЭС по данным Российского государственного медико-дозиметрического регистра.

Таблица 2. Показатели заболеваемости на 100 тыс. человек в 1993 году по основным классам болезней среди ликвидаторов различных дозовых групп и населения России в целом

Примечания:
* - показатели, достоверно отличающиеся от соответствующих показателей в дозовой группе 0 - 5 сГр;
** - те же различия с дозовой группой 5 - 20 сГр. 

В таблице представлены показатели заболеваемости на 100 тыс. человек в 1993 г. по основным классам болезней среди ликвидаторов различных дозовых групп и населения России в целом. Из данных таблицы видно, что показатели заболеваемости среди ликвидаторов превышают таковые для населения России. Рост заболеваемости (сумма заболеваний по классам болезней) по группам ликвидаторов составляет соответственно 20; 22,8 и 23,2 %. Эффективная доза D_эф рассчитывалась из предположения, что ликвидаторы на ЧАЭС подвергались равномерному облучению в течение трех - шести месяцев. Мы считаем, что столь высокий рост заболеваний объясняется тем, что уровень, полнота и качество диспансеризации ликвидаторов значительно отличаются от общероссийской практики. Поэтому группу, получившую дозу 0 - 5 сГр (D_эф £ 2 сГр), мы принимаем в качестве контрольной группы сравнения. Из данных таблицы следует, что во второй и третьей группе имеет место достоверный рост заболеваний примерно на 3 %. Этим группам с дозой облучения 20 - 35 сГр D_эф соответствует 7 - 11 сГр, то есть у части лиц она несколько превышала условный порог (D_эф=8 сГр). Нарушение здоровья есть нестохастический эффект. При достижении пороговой дозы он выявляется у части лиц (до 5 %). На этом основании мы принимаем D_эф=8 сГр за порог нарушения здоровья.
Имеющиеся в литературе клинические данные об изменениях в основных регуляторных системах организма при действии ионизирующего излучения в дозах, не вызывающих острую или хроническую лучевую болезнь, указывают на то, что функциональные изменения деятельности основных физиологических систем чаще всего носят полисиндромный характер. Это проявляется в первичных функциональных отклонениях на уровне многих физиологических систем организма, развитию донозологических состояний, переходящих с ростом дозы к клинической патологии. Как показывает анализ заболеваемости ликвидаторов аварии на ЧАЭС, при дозах более 5 сГр через четыре года имеет место достоверный рост заболеваний по следующим классам болезней: болезни нервной системы, психические расстройства, болезни крови и кроветворных органов, болезни органов пищеварения. По другим классам болезней различия в показателях заболеваемости не выявлены.
Рассмотрим данные о состоянии различных систем организма у лиц, подвергшихся облучению в малых дозах, и на этой основе попытаемся установить, к каким клиническим последствиям приводит облучение в установленных выше диапазонах дозы.
В структуре неврологической заболеваемости особое место занимает синдром вегетативной дистонии. Стойкие и выраженные нарушений вегетативной регуляции выявлены при дозе внешнего облучения выше 25 - 50 сГр. Психологические и психосоциальные скрининговые исследования больших контингентов пострадавших вследствие аварии на ЧАЭС выявили универсальную реакцию в виде повышения тревожности как устойчивой личностной черты, характерной для состояния стресса со всеми его тремя компонентами: соматическим, эмоционально-волевым, поведенческим. При этом отмечается ускорение перехода психофизиологических расстройств в стойкие психосоматические у 30 % обследованных. Анализ клинических данных обследованных лиц с установленными дозовыми нагрузками показывает, что при облучении в диапазоне дозы от 5 - 15 сГр до 25 - 50 сГр психофизиологические и психологические изменения можно рассматривать как функциональный или рефлекторный ответ нервной системы в виде неспецифической ориентировочной реакции при восприятии облучения как раздражителя. При больших дозовых нагрузках (от 60 до 100 - 200 сГр) физиологическая реакция трансформируется в реакцию повреждения. Наблюдаемую реакцию нервной системы на ионизирующее излучение можно оценить как дизрегуляторный синдром, который в свою очередь модифицирует клиническое течение ранее существовавшей патологии, способствует более торпидному ее течению и снижает в ряде случае эффективность терапии.
Гематологический мониторинг показывает, что признаки функциональной дезорганизации в системе гомеостаза и морфофункциональных свойств клеток крови выявляются при воздействии ионизирующего излучения в дозе порядка 5 - 30 сГр. Такого рода изменения по отношению к контрольной группе находятся в пределах физиологических колебаний и нормализуются в течение шести месяцев. При исследовании периферической крови лиц, работавших в 30 км зоне ЧАЭС, в 11 % случаев выявлена преходящая и стойкая лейкопения при поглощенной дозе порядка 36 - 72 сГр. Изучение состояния здоровья этих лиц позволяет выделить их в группу риска развития гематологических заболеваний. Изучение особенностей течения острой лучевой болезни пострадавших с относительно равномерным облучением показало, что при дозе около 1 Гр постлучевая динамика клеток крови выражена минимально. Острая лучевая болезнь (ОЛБ) первой степени тяжести (доза облучения 1 - 2 Гр) характеризовалась только клинико-лабораторными находками и умеренными астеническими последствиями. Однако необходимо отметить, что при ретроспективном анализе гематологических показателей (по факту волнообразного снижения нейтрофилов и тромбоцитов) выявлена группа пострадавших с зарегистрированной дозой 50 - 75 сГр. Однако избыточная заболеваемость болезнями крови и кроветворных органов у профессионалов - ликвидаторов аварии на ЧАЭС не была выявлена.
Результаты многолетнего изучения иммунитета у населения Южного Урала, подвергшегося облучению в дозе 10 - 85 сГр (средние значения), указывают на изменения в иммунной системе. Через два - четыре года наблюдалось угнетение фагоцитарной активности нейтрофилов крови, снижение содержания лизоцима в слюне, незначительное нарушение продукции антител. Через пять-шесть лет изменения показателей факторов естественного иммунитета были менее выраженными. Однако при функциональных нагрузочных пробах выявилось снижение резервной возможности иммунной системы, которое сохранялось в течение 20 лет.
Сопоставляя лабораторные показатели и клинические проявления, можно применить разработанные дозовые критерии для оценки изменений интегрального показателя - нарушения здоровья, то есть для прогноза возникновения ряда общесоматических заболеваний при действии ионизирующего излучения в малых дозах.
На практике достаточно сложно определить порог вредного действия, так как трудно провести различия между физиологическими колебаниями, физиологическими процессами адаптации и патологическими процессами. Так наряду с клинико-эпидемиологическими данными, указывающими на рост общесоматических заболеваний при действии малых доз, имеют место исследования, по данным которых рост заболеваемости не был выявлен. В частности, данные за 1979 - 1988 гг. о влиянии радиационного фактора риска на распространенность ишемических и геморрагических инсультов в зоне предприятий атомной промышленности и работников предприятия, которые подвергались воздействию внешнего гамма-облучения со средней суммарной дозой 62 - 81 сГр за 16,9 - 23,5 лет указывают, что эти показатели не превышают таковые по другим регионам страны. По расчетным оценкам D_эф для профессиональных работников составляла 9,5 - 11,5 сГр. Заболеваемость с временной утратой трудоспособности (ВУТ) при неврологических проявлениях остеохондроза не превышала таковую среди лиц контрольной группы других производств, не имеющих контактов с ионизирующим излучением. Данные по персоналу атомных реакторов, облучавшемуся в большой дозе (годовая доза составляла 100 сГр и более, 266 сГр за 5 лет; частота заболеваемости хронической лучевой болезни 0,5 % в год), указывают на то, что после прекращения контакта с радиационным фактором показатели морфологического состава периферической крови восстанавливались до исходного уровня в течение 5 - 10 лет.

Анализируя данные, приведенные выше, можно предложить следующие дозовые критерии для ранжирования состояния организма по гематологическим, иммунологическим и биохимическим показателям. Уровень воздействия с эффективной дозой, равной 2 - 8 сГр, характеризуется изменениями, не указывающими на нарушение здоровья. Можно считать, что вклад радиационного фактора в рост общесоматических заболеваний в данном диапазоне дозы практически не значим. Уровень воздействия с эффективной дозой, равной 8 - 30 сГр, характеризуется изменениями показателей перечисленных систем, которые значимо отличаются от контроля или от исходных значений, выявляются общепринятыми лабораторными методами исследования, но лежат в пределах физиологической нормы. В этих условиях воздействия активно работают компенсаторные механизмы. При этом имеют место скрытые нарушения, выявляемые, в частности, при помощи функциональных и экстремальных нагрузок. Такой сдвиг может быть неблагоприятным. Таким образом, эффективная доза, равная 8 сГр, является пороговой, начиная с которой могут иметь место случаи, указывающие на нарушение здоровья. При дополнительном воздействии других неблагоприятных факторов существует вероятность роста общесоматических заболеваний. Радиационный фактор выступает лишь как одно из условий этого роста. Уровень воздействия с эффективной дозой, равной 30 - 60 сГр, характеризуется изменениями в кроветворной, иммунной и нейроэндокринной системах, которые достоверно (р < < 0,05) отличаются от контроля, более стойко сохраняются и (или) выходят за пределы физиологических колебаний. Перечисленные признаки характеризуют этот уровень как перенапряжение механизмов адаптации или недостаточность адаптации. Такой результат воздействия является по общепринятому мнению неприемлемым. Таким образом, эффективная доза, равная 30 сГр, является пороговой, начиная с которой радиационный фактор выступает как причина развития и роста общесоматических заболеваний.

Особый интерес представляет вопрос о длительной потере трудоспособности в результате общесоматических заболеваний при радиационном воздействии на человека. На основе предложенных данных можно сделать следующий вывод. Предположим, что длительная потеря трудоспособности может наступить только при возникновении устойчивой совокупности ряда симптомов - синдрома. Из приведенных данных следует, что такая ситуация может возникнуть при эффективной дозе, превышающей 30 сГр. Отсюда следует, что при облучении (однократно и кратковременно) практически здорового трудоспособного человека ионизирующим излучением в дозе менее 30 сГр опасность длительной потери трудоспособности отсутствует. При хроническом воздействии в течение года такой вывод справедлив для дозы менее 1 Гр.

ГЛАВА 3