АНАЛИЗ МЕХАНИЗМА СТАРЕНИЯ

Универсальность, всеобщность и надежность работы механизма старения позволяют поставить задачу поиска единой модели механизма старения. Рассмотрим, какие свойства должна предсказывать модель старения. Приведенные в первом разделе факты, изложенные в пунктах 3 - 6 однозначно указывают на то, что продолжительность жизни определяется генетически: дифференцировка (п.3) характерные видовые признаки (п.4) и работа систем pепаpации (п.5) определяются генами, по которым возможна селекция (п.6). Существуют и прямые данные об участии сотен генов в определении продолжительности жизни.

Однако определяется продолжительность жизни исключительно генетически обусловленным запасом прочности организма или существует специальный разрушительный механизм старения? Многие ли из упомянутых выше генов имеют отношение к собственно механизму старения? Многие заболевания, в том числе и генетически обусловленные, приводят к сокращению жизни, не затрагивая фундаментальный механизм старения. Кроме того, по крайней мере некоторые мутации в генах, определяющих работу механизма старения, должны увеличивать продолжительность жизни. Пока известно лишь несколько таких генов у нематоды [39]. Реализуется ли механизм старения только через белки, заданные в генах, или для его протекания необходимы некие внегенные геномные структуры?

Для ответа на эти вопросы обратим внимание на некоторые упоминавшиеся ранее особенности старения:

1. Весьма широкая вариация продолжительности жизни линейных особей одной популяции (коэффициент вариации кривых выживания самых разных организмов - 0,2-0,3) возможна только при ответственности за признак большого числа генов. Когда причиной естественной гибели организмов являются несколько ферментов (работа небольшого числа генов), как у лососей во время нереста, вариация продолжительности жизни намного ниже, кривые выживания имеют "прямоугольную" форму.

2. Универсальность динамики смертности и точное сохранение всего спектра старческих изменений у различных млекопитающих (п 2) при возможном различие в продолжительность жизни в 50 раз и рост средней продолжительности жизни более чем в два раза в эволюции гоминид до человека с сохранением всего спектра старческих изменений при изменении не более 2% генов возможны только при том условии, что работу механизма старения определяет небольшое число генов.

3. Значительные спонтанные вариации средней продолжительности жизни внутри одной линии дрозофил от поколения к поколению без изменения формы кривых выживания (.п 7) вообще не характерны для генетически обусловленных признаков.

Указанные выше противоречия можно разрешить, если предположить, что специальный механизм старения существует и его pабота определяется не только генами, но и определенными некодирующими белки структурами генома, сама структура которых допускает значительные вариации.

Все это указывает на то, что конкретный механизм старения животных пока крайне трудно определить в привычных терминах классической молекулярной биологии.

Представление о том, что же в действительности служит инициальным субстратом старения, абсолютно необходимо для того, чтобы биология старения перешла на уровень современной молекулярной биологии. Четкое определение этого субстрата несомненно поможет анализу работы механизма старения. Так настоящий информационный взрыв в генетике начался с открытия субстрата наследственности - ДНК.

СУБСТРАТ СТАРЕНИЯ

Выше мы привели факты, свидетельствующие о существовании потенциальной фазы старения Для сохранения памяти и развития событий необходим материальный субстрат - субстрат старения. Она проявляет себя в том, что в соматических клетках сохраняется "память" о том, что за такой-то отрезок календарного времени в клетках накоплено некое количество повреждений, которое по достижении определенного порога приведет к проявлению видимых признаков старения. Повреждающие агенты - радиация и химические вещества - могут увеличить число таких повреждений и ускорить старение, тогда как защитные факторы, в частности, антиоксиданты окажут прямо противоположный эффект.

Мы обосновали , что длительное сохранение памяти о воздействиях возможно только в ДНК. Кроме того, исследуя радиосенсибилизацию БУДР по признаку радиационного сокращения продолжительности жизни, мы уточнили, что субстратом старения является ядерная ДНК нейронов [14]. Однако геном - слишком большое и сложное образование. Необходимо конкретизировать ответственные за старение участки.

ДНК и старение

Известно, что старение сопровождается накоплением повреждений и мутаций в соматических клетках. Многие авторы особое внимание уделяют анализу повреждений ДНК нейронов старых животных. Dolle at al. [34], исследуя ДНК печени и мозга трансгенных мышей, пришли к заключению, что число мутаций значительно возрастает только в ДНК печени мышей старше 27 мес. Увеличения числа мутаций в клетках мозга с возрастом авторы не обнаружили. На протяжении всей жизни мышей в ДНК печени было больше мутаций, чем в ДНК мозга. Mandavilli, Rao [67] показали, что число одно- и двунитевых разрывов ДНК, как спонтанных, так и индуцированных MNNG и глютаматом, возрастает в клетках различных областей мозга старых крыс по сравнению с молодыми. Причем особенно это заметно в клетках коры головного мозга. Эта же группа авторов [66] исследовала роль апоптоза в увеличении числа разрывов ДНК нейронов. Показано, что только после обработки MNNG и глютаматом апоптоз вносит свой вклад, тогда как при естественном старении механизм образования одно и двунитевых разрывов ДНК иной. Morrison, Hof [71] в результате детальных исследований нейронов головного мозга при старении пришли к заключению, что хотя гибель этих клеток и сопровождает старение животных и человека, она не является причиной этого процесса. Главным для старческих изменений функционирования мозга является искажение, но не прекращение работы генов, чьи продукты обеспечивают взаимодействие нейронов в цепи. Evans, Burbach, Vanleeuwen [38] обнаружили, что в нейронах крыс с возрастом накапливаются повреждения ДНК и снижается репарационная активность. Однако все же следует отметить, что обширные изменения ДНК, такие как протяженные однонитевые пробелы, обнаруженные Zahn et al. [91] (эти данные не были подтверждены), едва ли могут рассматриваться как характерные признаки изменения генома при старении. Если таковые изменения и есть, то они скорее всего носят иной характер, причем точно не известно, когда они появляются.

Нами впервые было показано, что дефекты вторичной структуры ДНК возникающие как при естественном старении, так и при радиационном укорочении жизни, в терминальной стадии локализованы в относительно АТ- богатых областях генома [13]. Это невозможно без действия специального механизма, так как случайно возникающие дефекты вторичной структуры располагаются по ДНК равномерно.

Тот факт, что рассмотренные дефекты вторичной структуры ДНК обнаруживаются в терминальной фазе старения, а также то, что наименьшее их количество появляется в критических при старении нервных клетках, наводит на мысль, что их нельзя отнести к первичным событиям старения. Вероятнее всего к инициальному субстрату старения они отношения не имеют, а являются последствиями работы механизма старения в фазе реализации. По всей видимости, субстрат старения локализован в минорной фракции ДНК, не обнаруживаемой современными методами.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Из сказанного очевидно, что настоящая работа по выяснению фундаментального механизма старения животных еще только начинается. На обсуждаемые проблемы можно посмотреть иначе, поставив вопрос следующим образом: что нужно сохранить в germ line, что бы обеспечить непрерывность смены поколений хотя бы в пределах одного вида. Ответ вполне ясен: возможность непрерывной передачи наследственной информации с помощью ДНК. Для этого ДНК постоянно в течение миллионов поколений в клетках germ line не должна терять способности к выполнению своих функций, в первую очередь репликации и транскрипции.

С другой стороны, потеря этих функций ДНК соматических клеток должна привести к их гибели, старению и смерти организма. Приведенные в настоящей статье факты и соображения не противоречат идее о том, что молекулярный субстрат наследственности - ДНК одновременно является субстратом старения животных. Недавно мы [2] рассмотрели в связи со старением еще один вопрос - внутреннюю причину видов в эволюции и пришли к заключению, что это широко известное явление также может быть обусловлено накоплением повреждений в germ line, протекающим, однако, с несравненно меньшей скоростью, чем при старении индивидуумов. Вымирание видов и смерть индивидуумов в тех биологических аспектах, с нашей точки зрения, составляет две узловые проблемы той дисциплины, которую мы предложили назвать биоэсхатологией. Задача предстоящего экспериментального этапа работ в этой области состоит в надежном, сравнимом с таковым в генетике, обоснованием роли ядерной ДНК, как инициального субстрата и в то же время носителя информации о самом фундаментальном механизме старения.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Акифьев А.П., Потапенко А.И. Этапность изменений ДНК и ее роль в процессе старения. в сб. Итоги науки и техники. Общие проблемы биологии,Т.6. ВИНИТИ, - 1986. - С. 3 - 23

2. Акифьев А.П., Потапенко А.И. Биоэсхатология: основные направления и первые результаты исследований. // Успехи геронтологии, - 1997. - Т.1. N 1. - С. 41-46

3. Александрова М.В., Лапидус И.Л., Зинкевич Н.С., Александров И.Д. Радиационные разрывы гена кластеризуются в интронах. // Докл. Акад. наук - 1997. - Т. - С. 256-258

4. Алтухов Ю.П. Аллозимная гетерозиготность, скорость полового созревания и продолжительность жизни. // Генетика - 1998. - Т. 34. - С 908-919

5. Вейсман А. Лекции по эволюционной теоpии. М. Изд. М. и С. Сбашниковых. - 1905. - 504 С.

6. Гришанин А.К., Худолий Г.А., Шайхаев Г.О. и др. Диминуция хроматина у Ciclops kalensis (copepoda, crustasea) - уникальный пример генной инженерии в природе. // Генетика - 1996. - Т. 32 - № 4. - С. 492-499

7. Накаидзе Н.Ш., Акифьев А.П., Обухова Л.К. К вопросу об инициальном субстрате старения у D. melanogaster . // Изв. АН СССР сер. биол. - 1980. - №6 - С. 926-929

8. Обухова Л.К., Акифьев А.П. Парадоксы старения. // Химия и жизнь - 1980. - № 10

9. Нири Р., Мансон Р., Мак Р. Биологическое действие длительного нейтронного облучения М., Мир, - 1961. 351 С.

10. Оловников А.М. Принцип маргинотомии в матричном синтезе полинуклеотидов. // ДАН СССР, - 1971. - Т. 201. № 6. - С. 1469-1499

11. Потапенко А.И., Акифьев А.П., Иванов В.И. Радиационно-индуцированное укорочение продолжительности жизни D.melanogaster. Сообщение 1. Анализ кривых выживания после -облучения взрослых насекомых. Радиобиология, - 1982 - Т.22 - С. 203-208

12. Потапенко А.И., Акифьев А.П., Иванов В.И. Радиационно - индуцированное укорочение продолжительности жизни D.melanogaster. Сообщение 2. Сенсибилизирующее действие 5-бром-2-дезоксиуридина. // Радиобиология, - 1982 - Т.22 - С. 318-322

13. Потапенко А.И., Обухова Л.К. Дефекты вторичной структуры ДНК, опознаваемые нуклеазой S1. Сообщение II. //Возможная роль в старении млекопитающих. Известия РАН. Серия биологическая., 1992. N 6, - C. 940-943.

14. Потапенко А.И., Рудаковская Е.Г. Акифьев А.П. Экспериментальный подход к анализу клеточного и молекулярного субстрата старения; влияние 5-бром-2`-дезоксиуридина на продолжительность жизни и поведение D.melanogaster.// Онтогенез, 1998. -Т. 28, № 6, - С. 680-686

15. Фролькис В.В. Регулирование, приспособление и старение, Л.: Наука, - 1970. 160 С.

16. Хохлов А.H. Пpолифиpация и старение. М.: ВИHИТИ, - 1988. 176 С.

17. Эмануэль Н.М. Некоторые молекулярные механизмы и перспективы профилактики старения. // Изв АН СССР сер биол. - 1975 №4 - С. 503-511

18. Abrams P.A Ludwig D. Optimality Theory, Gompertz Law, and the Disposable Soma Theory of Senescence // Evolution - 1995. - V 49. N 6. - P 1055-1066

18a. Allsopp R.C. Models of Initiation of Replicative Senescence by Loss of Telomeric DNA // Experimental gerontology - 1996. - V 31. N 1-2. - P 235-243

19. Atlan H., Jaime M. D., Bimm Ph. D. R. Difference beetwin radiation - induced life shortening and natural ageing in Drosophila melanogaster // J.Geront., - 1969.- V. 24 N1 - P. 1-5

20. Austriaco N.R. To Bud Until Death - The Genetics of Aging in the Yeast, Saccharomyces// YEAST - 1996. - V. 12. N 7. -P. 623-630

21. Baret P.V. Lebourg L. Lints F.A. Selection for Increased Longevity in Drosophila- melanogaster - Reflections on New Data.// Gerontology - 1996. - V 42. N 1. - P. 14-17

22. Barro T., Tipler F. The Antropic cosmological principle. Oxford, - 1986. - 187 С.

23. Bohr V., Anson R. DNA-Damage, Mutation and Fine-Structure DNA-Repair in Aging // Mutation research-dnaging genetic instability and aging - 1995. - V. 338. N 1-6. - P. 25-34

24. Bodnar A.G., Ouellette M., Holt M.F. et al. Extension of life-span by introduction of telomerase into normal human cells. // Science. - 1998 - V. 279 - P. 349-352

25. Charlesworth B. Hughes K.A. Age-Specific Inbreeding Depression and Components of Genetic Variance in Relation to the Evolution of Senescence // PNAS USA - 1996. - V. 93. N 12. - P. 6140-6145/

26. Chippindale A.K. Hoang D.T. Service P.M. Rose M.R. The Evolution of Development in Drosophila -Melanogaster Selected for Postponed Senescence // Evolution - 1994. - V. 48. N 6. - P. 1880-1899

27. Clark A.G. Guadalupe R.N. Probing the Evolution of Senescence in Drosophila- Melanogaster with P-Element Tagging // Genetica - 1995. -V 96. N 3. - P. 225-234

28. Comfort A., The Biology of senescence. Edinbourgh; London: Churchill Livins, - 1979. 414p.

29. Curtsinger J.W. Fukui H.H. Khazaeli A.A. et all. Genetic-Variation and Aging // Annual review of genetics - 1995. - V. 29. - P. 553-575

30. Cutler R.J. Evolution of human longevity: a critical overview. // Development, - 1979 - V. 9. - P. 337-354

31. Decary S. Mouly V. Benhamida C. Sautet A. Barbet J.P. Butlerbrowne-GS Replicative Potential and Telomere Length in Human Skeletal-Muscle - Implications for Satellite CellMediated Gene-Therapy // Human gene therapy - 1997. - V. 8. N 12. - P. 1429-1438

32. Denus H., Lavroix J. C. The dihotomy between germ line and somatic line, and the origin o sell mortality.// Trends in genetics. - 1993. - V.9. -P. 7-11.

33. Djawdan M.et al. Metabolic Aspects of the Trade-Off Between Fecundity and Longevity in Drosophila-Melanogaster// Physiological zoology - 1996. - V. 69. N 5. - P. 1176-1195

34. Dolle-M. et al. Rapid Accumulation of Genome Rearrangements in Liver But Not in Brain of Old Mice // Nature genetics - 1997. - V. 17. N 4. - P. 431-434.

35. Ebert R.H.et al. Defining Genes That Govern Longevity in Caenorhabditis-Elegans // Developmental genetics - 1996. - V. 18. N 2. - P. 131-143

36. Egilmez N.K. Reis R. Age-Dependent Somatic Excision of Transposable Element Tc1 in Caenorhabditis-Elegans // Mutation research - 1994. - V. 316. N 1. - P. 17-24

37. Evans H. et al. Effect of Ionizing raliation on mamalian chromosome. In: Chromosome and cancer. N.Y. Willey, - 1974 - P. 191-238

38. Evans D. Burbach J. Vanleeuwen F.W. Somatic Mutations in the Brain - Relationship to Aging // Mutation research-dnaging genetic instability and aging - 1995. - V. 338. N 1-6. - P. 173-182

39. Finch C.E, Tanzi R.E. Genetics of Aging // Science - 1997 - V. 278 - P. 407-411

40. Francis A.A, Ltt W.H., Regan J.D. The relationship of DNA excision repair of ultraviolet -induced lesions to the maximum life span mammals. // Mech. Aging and Develop., - 1981.- V. 16. N 2. P. 181-189

41. Hall K.Y., Bergmann K., Benirschke K.A., Correlation between DNA repair in primate lymphocites and fibroblasts and species maximum achievable live span. // Mech. Aging and Develop., - 1984.- V. 24. N 2. - P. 163-173

42. Hall K.Y., Bergmann K., Wolford R.L. Evidense for tri-cornered relationship between DNA repair // In 12th Int. Congr. Gerontol. Hamburg, July 12-17.- 1981. Abstr. V.2. - P. 147

43. Hall K.Y., Bergmann K., Wolford R.L. DNA repair, H-2 and aging in NZB and CBA mice. // Tissue Antigens, - 1981. V.17. N1. P. 104-110

44. Harman D. Free radical theori of agening: efect of free radical reactin in inhibitors on the mrtality rate of male LAF mice J Geront - 1968- V. 23 - P. 476-482

45. Harman D. Free-Radical Theory of Aging - Increasing the Functional Life-Span / Annals of the New York academy of sciences - 1994. - V. 717. - P. 1-15

46. Harman D. Aging - Prospects for Further Increases in the Functional Life Span // Age - 1994. - V. 17. N 4. - P. 119-146/

47. Harman D. Role of Antioxidant Nutrients in Aging - Overview // Age - 1995. - V. 18. N 2. - P. 51-62/

48. Hasson E. et al. The Evolutionary History of Drosophila -Buzzatii.27 Thorax Length Is Positively Correlated with Longevity in a Natural-Population from Argentina. // Genetica - 1993. - V. 92. N 1. - P. 61-65

49. Helfand S.L. et al. Temporal Patterns of Gene-Expression in the Antenna of the Adult Drosophila-Melanogaster // Genetics - 1995. - V. 140. N 2. - P. 549-555

50. HughesK.A. The Evolutionary Genetics of Male Life-History Characters in Drosophila-Melanogaster // Evolution - 1995. - V. 49. N 3. - P. 521-537/

51. Izmaylov D.M., Obukhova L.K., Okladnova O.V., Akifyev A.P. Phenomenon of life span instability in Drosophila melanogaster. 1. Nonrandom origin of life span variations in successive generations. // Experimental Gerontology, - 1993. -V. 28 - P. 169-181

52. Izmaylov D.M., Obukhova L.K., Okladnova O.V., Akifyev A.P. Phenomenon of life span instability in Drosophila melanogaster. 11. Change in rhythm of natural variations of life span after single exposure to gamma-radiation. // Experimental Gerontology, - 1993. - V. 28 - P. 181-194.

53. Jazwinski S.M. Longevity, Genes, and Aging // Science - 1996. - V. 273. N 5271. - P. 54-59

54. Johnson T.E. Tedesco P.M. Lithgow-GJ Comparing Mutants, Selective Breeding, and Transgenics in the Dissection of Aging Processes of Caenorhabditis-Elegans // Genetica - 1993. - V. 91. N 1-3. - P. 65-77

55. Kennedy-BK Guarente-L Genetic-Analysis of Aging in Saccharomyces -Cerevisiae // Trends in genetics - 1996. - V. 12. N 9. - P. 355-359

56. Kirkwood T.B.L. DNA, mutatins and aging. // Mutation res., Piloot iss., - 1988. - P. 7-13

57. Kruk P.A. Rampino N.J. Bohr V.A. DNA-Damage and Repair in Telomeres - Relation to Aging // PNAS USA - 1995. - V. 92. N 1. - P. 258-262

58. Lamb M. J. The relationship between age at irradiation and life shortening in adult drosophila In: Radiation, Agenng. Lndon, - 1966. - P. 163

59. Lamb M.J.// In The genetics and biology of drosophila. London,- 1978. - V. 2. - P. 43-95

60. Lamberts S.W.J., van den Beld A.W., van der Lely A.-J. The endocrinologi of aging. // Science - 1997 - V. 278 - P. 419-425

61. Lebourg E. Correlational Analysis in Comparative Gerontology - An Examination of Some Problems. // Experimental gerontology - 1996. - V. 31. N 6. - P. 645-653/

62. Leroi A.M. et al. Long-Term Laboratory Evolution of a Genetic Life-History Trade - Off in Drosophila -Melanogaster .1. The Role of Genotype - by - Environment Interaction. // Evolution - 1994. - V. 48. N 4. - P. 1244-1257

63. Levy M.Z. Telomere end-replication problem and cell aging. // J.Mol.Biol. - 1992. - V. 225. N 4. - P. 951-960

64. Lithgow G.J. Invertebrate Gerontology - The Age Mutations of Caenorhabditis-Elegans. // Bioessays - 1996. - V. 18. N 10. - P. 809-815

65. Luckinbill L.S. Prospective and Retrospective Tests of Evolutionary Theories of Senescence. // Archives of gerontology and geriatrics - 1993. - V. 16. N 1. - P. 17-32

66. Mandavilli B.S. Rao K.S. Accumulation of DNA-Damage in Aging Neurons Occurs Through a Mechanism Other Than Apoptosis. // J. neurochemistry - 1996. - V. 67. N 4. - P. 1559-1565

67. Mandavilli B.S. Rao K.S. Neurons in the Cerebral-Cortex Are Most Susceptible to DNA-Damage in Aging Rat-Brain. // Biochemistry and molecular biology international - 1996. - V. 40. N 3. - P. 507-514

68. Martin G.M. Austad S.N. Johnson T.E. Genetic-Analysis of Aging - Role of Oxidative Damage and Environmental Stresses. // Nature genetics - 1996. - V. 13. N 1. - P. 25-34

69. Martinez D.E. Rejuvenation of the Disposable Soma - Repeated Injury Extends Life-Span in an Asexual Annelid. // Experimental gerontology - 1996. - V. 31. N 6. - P. 699-704

70. Moriwaki S.I. et al. The Effect of Donor Age on the Processing of UV-Damaged DNA by Cultured Human-Cells - Reduced DNA-Repair Capacity and Increased DNA Mutability. // Mutation research-dna repair - 1996. - V. 364. N 2. - P. 117-123

71. Morrison J.H., Hof P.R. Life and death of Neurons in the Aging brain. // Science - 1997. - V. 278 - P. 412-419

72. Murakami S. Johnson T.E. A Genetic Pathway Conferring Life Extension and Resistance to UV Stress in Caenorhabditis-Elegans. // Genetics - 1996. - V. 143. N 3. - P. 1207-1218

73. Murray V. Are transposons a cause of aging? // Mut.res. - 1990. - V. 237. - P. 59-63

74. Nikitin A.G. Woodruff R.C. Somatic Movement of the Mariner Transposable Element and Life-Span of Drosophila Species. // Mutation research-dnaging genetic instability and aging - 1995. - V. 338. N 1-6. - P. 43-49

75. Nusbaum N.J. What Good Is It to Get Old. // Medical hypotheses - 1996. - V. 47. N 2. - P. 77-79

76. Olovnikov A.M. Telomeres, telomerase, and aging - origin of the theory.// Experimental gerontology. - 1996.- V. 31. - P. 443-448

77. Parsons P.A. The Limit to Human Longevity - An Approach Through a Stress Theory of Aging. // Mech. of ageing and develop. - 1996. - V. 87. N 3. - P. 211-218

78. Patnaik B.K. Aging in Reptiles. // Gerontology - 1994. - V. 40. N 2-4. - P. 200-220/

79. Phelan J.P. Austad S.N. Selecting Animal-Models of Human Aging - Inbred Strains Often Exhibit Less Biological Uniformity Than F1 Hybrids. // J. Gerontology - 1994. - V. 49. N 1. - P. B1-B11

80. Promislow DEL DNA - Repair and the Evolution of Longevity - A Critical Analysis // J. Theoretical biology - 1994. - V. 170. N 3. - P. 291-300

81. Promislow DEL Tatar M. Khazaeli A.A. Curtsinger J.W. Age-Specific Patterns of Genetic Variance in Drosophila- Melanogas er .1. Mortality. // Genetics - 1996. - V. 143. N 2. - P. 839-848

82. Rattan SIS Gerontogenes - Real or Virtual. // Faseb J.- 1995. - V. 9. N 2. - P. 284-286

83. Shook D.R. Brooks A. Johnson T.E. Mapping Quantitative Trait Loci Affecting Life-History Traits in the Nematode Caenorhabditis-Elegans. // Genetics - 1996. - V. 142. N 3. - P. 801-817

84. Smith-DWE Evolution of Longevity in Mammals. //Mech. ageing and develop. - 1995. - V. 81. N 1. - P. 51-60

85. Toussaint O. Remacle J. Review of the Experimental-Data in Favor of the Concept of Critical Threshold of Error Accumulation in Cell- Death - Qualities and Limits of This Concept in Cellular Aging. // Pathologie biologie - 1994. - V. 42. N 4. - P. 305-311

86. Toussaint O. Remacle J. Review of the Theories of Cellular Aging - From Hayflicks Concept to the Concept of Critical Threshold of Error Accumulation - An Updated Review. // Pathologi biologie - 1994. - V. 42. N 4. - P. 313-321

87. Tower J. Aging Mechanisms in Fruit-Flies. // Bioessays - 1996. - V. 18. N 10. - P. 799-807

88. Vaziri H. Benchimol S. From Telomere Loss to p53 Induction and Activation of a DNA-Damage Pathway at Senescence - The Telomere Loss DNA- Damage Model of Cell Aging. // Exp. geront. - 1996. - V. 31. N 1-2. - P. 295-301

89. Woodruff R.C. Nikitin A.G. P DNA Element Movement in Somatic-Cells Reduces Life Span in Drosophila-Melanogaster - Evidence in Support of the Somatic Mutation Theory of Aging. // Mutat. res.-dnaging genetic instability and aging - 1995. - V. 338. N 1-6. - P. 35-42

90. Wright W.E., Shay J.W. Teloere positional effects and the regulation of cellular senescense. // Perspectives - 1992. - V. 8. - P. 192-197

91. Zahn R.K. et al. DNA Status in Brain and Heart as Prominent Co- Determinant for Life-Span - Assessing the Different Degrees of DNA-Damage, Damage Susceptibility, and Repair Capability in Different Organs of Young and Old Mice. // Mech. ageing and develop. - 1996. - V. 89. N 2. - P. 79-94

92. Zwaan B. Bijlsma R. Hoekstra R.E. Direct Selection on Life-Span in Drosophila-Melanogaster. // Evolution - 1995. - V. 49. N 4. - P. 649-659

1 Усечение концов хромосом названо Оловниковым маргинотомией /159/.