НЕКОТОРЫЕ ИСТОРИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ СТАНОВЛЕНИЯ РОССИЙСКОЙ МЕДИЦИНСКОЙ СТАТИСТИКИ

Одним из ревностных сторонников применения статистических методов в медицине был основатель военно-полевой хирургии Н. И. Пирогов. В 1849 г., говоря об успехах отечественной хирургии, он отмечал, что «…приложение статистики для определения диагностической важности симптомов и достоинства операций можно … рассматривать как важное приобретение новейшей хирургии». Кроме того, в учебнике по основам военно-полевой хирургии он писал: «Я принадлежу к ревностным сторонникам рациональной статистики и верю, что приложение ее к военной хирургии есть несомненный прогресс». Активным сторонником использования статистических методов в медицине был известный российский терапевт, организатор земской медицины В. А. Манассеин. В клинических лекциях он не противопоставлял статистику клиническому наблюдению, а наоборот, акцентировал внимание на их взаимную дополняемость: «Для проверки в клинике имеются два пути, отнюдь не исключающие друг друга и одинаково важные. Я разумею путь статистического доказательства, с одной стороны, и точное клиническое наблюдение каждого отдельного случая -- с другой».

Одним из первых примеров применения математического анализа в медико-биологических исследованиях в Европе и России была диссертационная работа П. Д. Енько «Опыт приложения анализа к вопросу о ревакцинации», которую он защитил в Военно-медицинской академии (Санкт-Петербург) в 1873 г. С критическим анализом данной диссертационной работы выступил в Военно-медицинском журнале (1874 г.) М. Зенец. В частности, он писал: «Медицина есть именно одна из тех областей человеческого ведения, в которой можно ожидать от приложения статистико-математического метода самых плодотворных результатов». Отдельный интерес представляет и само название статьи -- «Как не должно собирать медицинские статистические данные и как не должно ими распоряжаться, чтобы вместо результатов истинных не получать ложных».

Вначале применение статистических методов в медицине в Западной Европе встречало сопротивление. Так, известный математик К. Пирсон писал, что он в 1900 г. послал в Королевское общество (в Лондоне) для публикации одну из своих статей, в которой применил статистические методы, на что получил ответ, в котором указывалось на нежелательность того, чтобы в статьях по биологии содержался какой-либо математический аппарат. В знак протеста Пирсон даже хотел выйти из этого научного общества, однако другой известный ученый Ф. Гальтон убедил его этого не делать. Но развитие применения статистических методов в медицине и биологии остановить не удалось, и в 1901 г. Пирсон основал журнал «Биометрика», который издается до настоящего времени,

В России в конце XIX - начале ХХ века существовала достаточно стройная система сбора статистических данных. Статистическое наблюдение за основными санитарно-демографическими характеристиками, обеспеченностью населения медицинскими кадрами, амбулаторно-поликлиническими и стационарными учреждениями осуществлялось в России с начала ХХ века

Программа отчетов состояла, начиная с 1903г., из следующих 18 разделов:

1. движение населения,

2. статистика причин смерти в городах,

3. статистика обращаемости за врачебной помощью (распределение зарегистрированных больных по отдельным нозологическим формам и заразные болезни),

4. медицинский персонал,

5. врачебные участки,

6. больницы и приемные покои,

7. дома и отделения для умалишенных,

8. родильные дома,

9. приюты и отделения,

10. Пастеровские станции,

11. аптеки и аптекарские магазины,

12. фельдшерские и акушерские школы,

13. гигиенические лаборатории и санитарный надзор,

14. общества врачей (сведения возобновлены с 1905г.),

15. врачебно-санитарный надзор за проституцией,

16. расходы на медицинскую часть,

17. судебно-медицинская часть,

18. результаты врачебного осмотра призывников.

В период с 1900 по 1925 гг. исследования, проведенные под руководством Е.А. Осипова, П.И. Куркина, А.В. Петрова, впервые дали представление о размерах, структуре общей заболеваемости, её зависимости от доступности врачебной помощи населению, связи с определенными социально-экономическими и другими факторами [Какорина Е.П., 2001].

Уже в конце 1920-х годов обсуждался вопрос о необходимости введения стандартизованных показателей для оценки региональных и международных различий в статистических показателях. Были предложены различные версии стандартов и для принятия управленческих решений стандартизация показателей здоровья обязательно проводилась. Были даже разработаны программы проведения стандартизации на различных видах ЭВМ .

Вплоть до 1925 г. регистрация и анализ заболеваемости практически не проводились и только к 1925 г. В 1923-1925 гг. были проведены первые выборочные санитарные обследования сельского населения, что предопределило в дальнейшем склонность ученых к выборочным методам изучения заболеваемости.

С 1926 по 1950 гг. существенно улучшилась регистрация заболеваемости острыми инфекционными болезнями, введено экстренное извещение об инфекционных заболеваниях. В эти годы получили развитие статистика заболеваемости с временной утратой трудоспособности, статистика заболеваемости туберкулезом, венерическими болезнями, важнейшими неэпидемическими заболеваниями. Начала развиваться статистика злокачественных опухолей, получила широкое развитие статистика диспансерного наблюдения за больными.

С 1949 г. была введена повсеместная регистрация первичных обращений с последующей их сводкой в ежедневных ведомостях учета заболеваний по ограниченному перечню болезней. Результаты разработки ведомостей в дальнейшем включались в периодическую отчетность медицинских учреждений. Таким образом, главная цель - распространение регистрации общей заболеваемости на территорию всего Советского Союза, децентрализованная сводка материалов регистрации и включение её результатов в медицинскую отчетность лечебных учреждений - была достигнута, но результаты не оправдали возлагавшиеся на них ожидания.

С 1953 г. регистрация заболеваний стала производиться по уточненным (окончательным) диагнозам по специальным статистическим талонам. Без изменения остались всеобщность учета (распространение его на все амбулаторно-поликлинические учреждения) и децентрализованная разработка материалов учета в каждой поликлинике и амбулатории с включением результатов разработки в годовые медицинские отчеты. Такая отчетность сохранилась и до настоящего времени.

Отсутствие опыта в статистической работе и перегрузка врачей рядом других, более важных, чем учет, обязанностей, не давали возможности врачам сосредоточить внимание на статистике заболеваемости и обусловливали ошибки учета. Еще большую роль играло то обстоятельство, что врач, регистрируя заболевание, не знал, не было ли оно зарегистрировано другими врачами данного учреждения. Это приводило к тому, что сводные данные медицинских отчетов усугубляли эти ошибки, делая их систематическими, и искусственно завышали размеры заболеваемости за счет её дублирования и искажали её структуру.

На этом фоне наиболее достоверными выглядели выборочные изучения заболеваемости. Практически первым крупным выборочным изучением заболеваемости является работа, проведенная в 1955 г. в г. Иванове. В ней выборочный метод был применен на этапе статистической обработки собранных сплошным методом данных. Это исследование убедительно доказало целесообразность и правомерность применения выборочного метода при изучении основных закономерностей заболеваемости и что выборка дает репрезентативные и достоверные результаты избегая ошибок не только на этапе обработки, но и на этапе выкопировки данных о заболеваемости.

Новым, почти не известным до революции разделом санитарной статистики явилась так называемая статистика здравоохранения. Она характеризовалась первоначальной попыткой создания единых форм учета и выпуском в 1920 г. «Правил и форм медико-статистической регистрации». Впоследствии эти правила и формы подвергались многократным пересмотрам и изменениям. Основной задачей этих пересмотров и изменений было их усовершенствование, приспособление к меняющимся запросам практики советского здравоохранения и к появлению новых типов медицинских учреждений (диспансеры, консультации, здравпункты и медико-санитарные части на промышленных предприятиях, объединенные больницы, санитарно-эпидемиологические станции и др.).

ПЛАНИРОВАНИИ (ДИЗАЙН) КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ - ОБЛАСТЬ СОВРЕМЕННОГО ПРИМЕНЕНИЯ МЕДИЦИНСКОЙ СТАТИСТИКИ

В последнее время бурно развивается концепция медицины, основанная на доказательствах. В мире все больше появляется центров доказательной медицины. С точки зрения доказательной медицины клинические исследования (КИ) -- это ИНСТРУМЕНТ для получения доказательств эффективности и безопасности методов лечения. В рейтинге надежности и важности источников информации о результатах медицинских вмешательств, рандомизированные клинические контролируемые плацебо испытания занимают первое место (имеют наибольший уровень доверия).

Однако планирование и проведение КИ без применения статистических методов невозможно. Во всем мире этому уделяется особое внимание. Для того чтобы согласовать требования к применению статистических методов при проведении КИ, Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для человека (ICH) в 1998 г. приняла руководство «Статистические принципы для клинических испытаний». Это руководство было рекомендовано для принятия регуляторными органами стран Европейского Союза, Японии и США. В 2003 г. у нас в стране разработаны, утверждены и опубликованы методические рекомендации «Принципы применения статистических методов при проведении клинических испытаний лекарственных средств», в которых изложены требования к надлежащему применению статистических методов при планировании и проведении КИ. Следует также отметить, что аспекты, связанные с применением статистических методов в КИ, относятся и к другим видам медико-биологических исследований.

Любое исследование необходимо планировать. По поводу важности планирования экспериментальных исследований Лотар Закс писал: «Так как плохо спланированный опыт малоинформативен, что нельзя исправить самой лучшей статистической техникой, то планирование эксперимента становится особо важным составным элементом статистики».

С точки зрения математической статистики при планировании КИ необходимо решить следующие вопросы:

· обеспечение репрезентативности выборки всей генеральной совокупности (по размеру и структуре);

· устранение возможных источников систематических ошибок и учет их влияния;

· выбор методов обработки данных, которые соответствуют поставленной цели и особенностям данных, которые анализируются.

Необходимо отметить, что применение знаний из области биостатистики требуется на следующих этапах планирования и проведения КИ:

· планирования;

· разработка протокола;

· разработка индивидуальной регистрационной карты (ИРК);

· статистическая обработкаи результатов;

· подготовка отчета.

Квалифицированное выполнение комплекса работ, связанных с применением методов математической статистики, при проведении КИ не представляется возможным без участия в них биостатистика, так как это ставит под сомнение качество полученной информации. БИОСТАТИСТИК -- специалист в области прикладной статистики, имеющий соответствующее образование или прошедший специальный курс обучения, а также имеющий опыт, достаточный для выполнения требований по применению методов статистического анализа при планировании и проведении КИ. Его роль на этапе планирования КИ сводится к следующим моментам:

· участие в обсуждении плана (дизайна) испытания;

· обоснование и выбор метода распределения пациентов по группам;

· выбор соответствующих реальным ограничениям методов статистического анализа;

· обоснование и расчет количества испытуемых в зависимости от налагаемых реальностью ограничений.

Виды дизайна ( плана) КИ:

По определению, дизайн КИ -- это способ, схема его проведения. Данное понятие в области прикладной статистики близко к понятию плана эксперимента. В качестве основных дизайнов КИ можно назвать следующие: параллельный, перекрестный, факторный и последовательный.

Параллельным называется такой дизайн, в котором пациенты рандомизированы на две или более групп, а пациентам одной группы назначают одинаковое лечение. Этот вид дизайна обладает следующими преимуществами: широкий выбор методов анализа и менее сложные допущения, лежащие в его основе. Однако он не лишен и недостатков, к которым можно отнести: большую межгрупповую вариабельность и большой размер выборки.

Следующим, часто применяемым дизайном КИ, особенно при испытаниях на биоэквивалентность, на которых мы остановимся позже, является перекрестный дизайн.

Перекрестным называется такой дизайн, в котором каждому пациенту назначают два или более терапевтических курса лечения с различной последовательностью. Основные преимущества этого дизайна: меньший размер выборки (на одних и тех же пациентах испытывают разные виды лечения) и меньшее количество оценок, которые необходимо определить. Из недостатков дизайна следует отметить следующие: эффект наложения (долговременное действие первого вида лечения, которое может повлиять на реакцию от второго) и сопутствующие ему проблемы, а также сложности в проведении анализа при наличии выбывших испытуемых.

Также широко применяется при проведении КИ факторный дизайн, в котором каждому пациенту назначают одну из возможных комбинаций нескольких методов лечения. С точки зрения теории планирования эксперимента он представляет в основном план полного факторного эксперимента. Если возможно и уместно, для экономии ресурсов желательно применять планы дробного факторного эксперимента или планы, которые базируются на равномерно распределенных псевдослучайных числах.

Факторный дизайн в основном применяют в следующих случаях:

· для оценки двух или более методов лечения, применяющихся в различных комбинациях;

· для определения зависимости эффекта от дозы при одновременном использовании нескольких препаратов;

· для поиска наиболее эффективной комбинации доз нескольких совместно применяемых препаратов.

Значительную экономию средств получают там, где уместно использовать последовательный дизайн КИ. Последовательным называется такой дизайн, в котором пациенты включаются в исследование по одному, общая численность групп не определена заранее, а его окончание определяется правилом останова. Правило останова (последовательный анализ) -- это такое правило, согласно которому после включения нового объекта в исследование и пересчета критериальных значений принимается решение о принятии или отклонении нулевой гипотезы, а также, соответственно, о продолжении или прекращении проводимого исследования.

Преимущества последовательного дизайна заключаются в экономичности, уменьшении размера выборки в среднем в два раза и в возможности заранее определить вероятность ошибок первого и второго рода. Как и остальные дизайны, последовательный дизайн не лишен определенных недостатков. Они, в основном, следующие:

· сложность расчета правила останова;

· необходимость постоянного анализа для принятия решения, иногда продление срока проведения испытаний;

· многие последовательные методы требуют попарного сравнения пациентов (специально подобранных пар, сравнимых по существенным для результатов испытания признакам). При этом каждый пациент должен ждать своей «пары», что не сокращает, а увеличивает время испытания;

· при применении последовательных методов теоретически желательно, чтобы следующий пациент («пара» или группа пациентов) был включен в испытание после того, как предыдущий его закончил. Это требует того, чтобы период наблюдения (лечения) каждого пациента был непродолжителен по сравнению с интервалом между включением пациентов в испытание;

· психологическо-этические недостатки: иногда приходится назначать пациенту препарат, который, по результатам предшествующих сравнений, оказался худшим (хотя требуемый уровень статистической значимости еще не достигнут). Правда, это относится и к другим методам испытания, когда в ходе исследования проводят промежуточный анализ его результатов.

В целом, методы последовательного анализа полезны в следующих случаях: если препарат (лечение) назначают кратковременно (например, однократно), при перекрестных испытаниях (когда отсутствует проблема подбора «пары»).

Следует отметить, что существуют различные разновидности последовательных испытаний:

a. последовательный анализ с открытым завершением, при котором исследование продолжается до тех пор, пока не будет накоплено достаточно данных, чтобы со всей очевидностью можно было отклонить или принять нулевую гипотезу;

b. последовательный анализ с закрытым завершением, при котором максимальный размер выборки ограничен и по мере накопления и анализа данных можно завершить исследование, не достигая запланированного объема выборки;

c. групповой последовательный анализ, при котором промежуточный анализ данных по группам пациентов проводится посредством запланированного количества интервалов, причем каждый интервал включает накопленные данные заданного количества выборок.

В общем виде алгоритм последовательного анализа можно представить следующим образом.

1. Выбрать в качестве нулевой гипотезу об отсутствии различий между действием сравниваемых методов лечения, а альтернативной -- предположение о наличии таких различий, при этом заранее задается минимальная величина различий, которую исследователи намереваются обнаружить с заданной доверительной вероятностью.

2. Определить вероятность ошибок первого и второго рода и, соответственно, уровень значимости и мощность критерия.

3. Включение в исследование нового пациента («пары» или группы пациентов в зависимости от используемого критерия).

4. Вычислить новое критериальное значение по мере поступления данных от вновь включенного пациента.

5. Сравнить вычисленное критериальное значение с критическим (или критическими, в зависимости от того, какой критерий применяется -- односторонний или двусторонний).

6. Если результат сравнения удовлетворяет требования, сформулированные для используемого статистического критерия, то перейти на п. 7, иначе перейти на п. 3.

7. Испытание прекращается и принимается или отклоняется нулевая гипотеза.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Прошли те времена, когда применение статистических методов в медицине и биологии ставилось под сомнение. Статистические подходы лежат в основе современного научного поиска, без которого познание во многих областях науки и техники невозможно. Невозможно оно и в области медицины.

Медицинская статистика должна быть нацелена на решение наиболее выраженных современных проблем в здоровье населения. Основными проблемами здесь, как известно, являются необходимость снижения заболеваемости, смертности и увеличения продолжительности жизни населения. Соответственно, на данном этапе основная информация должна быть подчинена решению этой задачи. Должны подробно приводиться данные, характеризующие с разных сторон ведущие причины смерти, заболеваемость, частоту и характер контактов больных с медицинскими учреждениями, обеспечение нуждающихся необходимыми видами лечения, включая высокотехнологичные.