Химическое строение и физико-химические свойства

В основе строения цефалоспоринов лежат 7-аминоцефалоспорановая кислота (7-AЦК) и 7-аминодезацетоксицефалоспорановая кислота (7-АДЦК), которые состоят из 2 конденсированных колец: β-лактамного (В) и метадигидротиазинового (А). Рентгеноструктурный анализ позволил установить идентичность пространственной структуры β-лактамных колец в пенициллинах и цефалоспоринах. Различие — в расположении экзоцикпических карбоксильных групп (рис. 8).

Микробиологическая активность отдельных цефалоспориновых антибиотиков, полученных путем химической модификации природной молекулы, определяется типом дополнительно введенных заместителей.

 

Рис. 8. Общая формула цефалоспоринов

 

Эти препараты представляют собой порошок белый или белый со слегка желтоватым оттенком (за счет возможного окисления метадигидротиазинового кольца). Кислотные формы трудно и малорастворимы в воде, натриевые соли – легко растворимы, Препараты оптически активны (асимметрические атомы углерода в 6-м и 7-м положении), правовращающие.

Водные растворы цефалоспоринов дают в УФ области характерную полосу поглощения с максимумом при длине волны около 260 нм.

 

Химические свойства

Цефалоспорины являются кислотами (за счет карбоксильной группы в 4-м положении); некоторые из них применяются в виде натриевых солей (цефадотин). Цефалексин обладает амфотерными свойствами: кроме карбоксильной группы, содержит основную группу.

Общие химические свойства цефалексина и цефалотина обусловлены наличием в их составе молекул атома серы (способность к окислению) и β-лактамного кольца (гидроксамовая peaкция).

Реакцию окисления проводят 80% раствором H₂SО₄, содержащей 1% азотной кислоты. Цефалексин образует желтое окрашивание, цефалотина натриевая соль – зеленое, переходящее в красновато-коричневое.

Гидроксамовая реакция проводится по методике для пенициллинов. Цефалотин, кроме того, дает гидроксамовуго реакцию и на сложноэфирную группу:

 

Гидроксаматы железа (III) красно-фиолетового цвета

 

Цефалексин (как и ампициллин, амоксициллин) содержит в ацильной части молекулы остаток α-фениламиноуксусной кислоты и поэтому дает реакцию с нингидрином (вишневое окрашивание) и сульфатом меди после нейтрализации раствором гидроксида натрия (оливково-зеленое окрашивание).

Для количественного определения цефалоспоринов используют следующие методы:

1. Определение активности микробиологическим методом с тест-культурой Bacillus subtilis в сравнении со стандартными образцами препаратов.

2. Йодометрический метод так же, как для солей бензил пенициллина, с применением ацетатного буфера рН 4,7.

3. Цефалоспорины по Европейской фармакопее определяют методом жидкостной хроматографии (1).

 

Фармакокинетика

Большинство препаратов этой группы кислотонеустойчиво, плохо всасывается из ЖКТ, поэтому их назначают парентерально. Перорально назначают только цефалексин, цефадроксил, цефаклор и цефуроксим.

Цефалоспорины в значительной степени накапливаются в лёгких, серозных полостях, проникают через плаценту. При менингите концентрация цефалоспоринов в СМЖ составляет почти 50% от содержания в крови. Цефалоспорины хорошо проникают через капсулы абсцессов, причём продукты распада тканей не влияют на их эффективность. По показаниям для получения очень высоких концентраций цефалоспорины можно вводить непосредственно в очаг инфекции.

Препараты выделяются преимущественно путём клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, частично — с жёлчью.

Цефалоспорины оказывают бактерицидное действие, нарушая синтез клеточной стенки делящихся микроорганизмов вследствие ацетилирования мембранных транспептидаз. Препараты разных поколений отличаются друг от друга спектром действия.

Цефалоспорины первого поколения имеют спектр действия, сочетающий активность ампициллина и пенициллиназоустойчивых пенициллинов. В отличие от ампициллина, они не действуют на энтерококки и гемофильную палочку, подобно ампициллину не влияют на синегнойную палочку и Bacteroides fragilis и разрушаются β-лактамазами грамотрицательных бактерий. Цефалоспорины первого поколения нефротоксичны (особенно цефалоридин), вызывают тубулярный почечный некроз при назначении высоких доз (более 6 г/сут), особенно у больных с ХПН или одновременно получающих петлевые диуретики.

Цефазолин — наиболее часто применяемый антибиотик из группы цефалоспоринов первого поколения. Имеет длительный период полураспада и наилучшую переносимость, хотя и менее устойчив к β-лактамазам, чем цефалотин. Распределение аналогично пенициллинам, но препарат плохо проникает через ГЭБ, во внутриглазную жидкость и ткани предстательной железы.

Цефалексин имеет спектр действия, аналогичный цефазолину (менее активен в отношении грамотрицательной флоры), эффективен при приёме внутрь. Наиболее высокие концентрации препарата создаются в почках, костной ткани, плевральной жидкости. Он плохо проникает в среднее ухо, пазухи носа, не действует на Haemophilus influenzae, в связи с чем его применение при инфекциях бронхов и лёгких ограничено. Цефалексин всасывается независимо от приёма пищи на 90% (концентрация его в крови после приёма внутрь через 1 ч составляет 3,4 мкг/мл, через 2 ч — 12 мкг/мл).

Роль цефалоспоринов для приёма внутрь в терапии невелика, в первую очередь это может быть объяснено наличием столь же эффективных и более дешёвых препаратов (пенициллины, макролиды, тетрациклины, котримоксазол).

Цефалоспорины второго поколения устойчивы к β-лактамазам (особенно цефуроксим), в связи с чем более эффективны в отношении стафилококков, кишечной и гемофильной палочек, сальмонелл, шигелл, клебсиелл, Branhamella catarrhalis, индолотрицательных штаммов протея, некоторых штаммов энтеробактерий и Serratia marcescens. Они неэффективны при инфекциях, вызванных синегнойной палочкой, кампилобактерами, индолположительными штаммами протея. По действию на грамположительную микрофлору препараты этой группы не отличаются от цефалоспоринов первого поколения.

Цефуроксим применяют парентерально, так как при приёме внутрь всасывается лишь 10% дозы. Препарат хорошо проникает в ткани и среды организма, в том числе и через ГЭБ, выводится преимущественно почками, слабее других цефалоспоринов. Производное цефуроксима — цефуроксимаксетил — предназначено для приёма внутрь (всасывается 40% дозы); биодоступность увеличивается при приёме после еды (до 50-69%).

Цефаклор — наиболее часто назначаемый препарат этого поколения для приёма внутрь; плохо проникает через ГЭБ.

Цефокситин наиболее активен в отношении анаэробной микрофлоры (по активности сопоставим с цефотетаном — цефалоспорином третьего поколения), эффективен в отношении 85-95% штаммов бактероидов, практически всех анаэробов, обитающих в полости рта (пептококки, пептострептококки, Eubacterium, Veilonella, Fusobacterium, Bacteroides melaninogenicus). Цефокситин менее активен по сравнению с цефазолином в отношении стафилококков и стрептококков, по сравнению с цефуроксимом, цефтриаксоном и цефиксимом — в отношении Haemophilus influenzae. Основные показания к его назначению; смешанные анаэробно-аэробные инфекции (внутрибрюшинные инфекции, инфекции малого таза, аспирационные пневмонии, хронические инфекции мягких тканей при сахарном диабете).

Цефалоспорины третьего поколения обладают высокой устойчивостью к β-лактамазам. Цефотаксим и другие препараты этой группы высокоактивны в отношении Haemophilus influenzae, Enterobacter (включая больничные полирезистентные штаммы), Klebsiella pneumoniae, Branhamella catarrhalis, Proteus vulgaris, кишечной палочки, акинетобактеров, цитробактеров, серраций, провиденций (в том числе устойчивых к аминогликозидам); умеренно подавляют синегнойную палочку и Bacteroidesfragilis, уступают цефалоспоринам первого и второго поколений по воздействию на кокковую микрофлору (однако сохранена высокая эффективность в отношении стрептококков, гонококков и менингококков). Активность в отношении анаэробной микрофлоры аналогична таковой у цефалоспоринов первого поколения.

Энтерококки, клостридии, легионеллы, микоплазмы и хламидии нечувствительны к цефалоспоринам третьего поколения. При назначении их для лечения инфекций, вызванных видами Enterobacter, Citrobacter и Serratia, возможно развитие вторичной устойчивости. В настоящее время цефалоспорины третьего поколения чаще всего рассматривают как препараты резерва.

 

Побочные действия

Аллергические реакции возникают у 1-4% пациентов, перекрёстную аллергию к пенициллинам отмечают у 5-10% получающих препарат. Возможно обратимое угнетение кроветворения (лейкопения, нейтропения), возникающее при использовании больших доз. Снижение свёртываемости крови более выражено при недостаточном питании и поражении печени, сопровождающихся низким содержанием витамина К и гипопротромбинемией. Возможны также лихорадка, тошнота (вплоть до рвоты), боль в эпигастральной области, слабость, повышенная утомляемость, снижение массы тела, диарея. При сочетании с препаратами, уменьшающими канальцевую секрецию, может усилиться нефротоксическое действие антибиотиков (2).

пенициллин цефалорспорин, аминогликозид фармакокинетика

Аминогликозиды

 

Группа аминогликозидов объединяет родственные по химическому строению и антимикробному спектру антибиотики олигосахаридиой природы — стрептомицины, гентамицины, неомицины, канамипины, мономицины и др., а также полисинтетический аминогликозид — амикации.

По механизму действия аминогликозиды являются ингибиторами синтеза белка.

По химическому строению аминогликозиды являются гликозидами, состоящими из агликона и сахаров, большинство из которых является аминосахарами.

Агликон амииогликозидов представляет собой циклогексановое кольцо с основными группами при С1 и С3 и гидроксильными группами при С4, С5 и С6. По характеру агликона аминогликозиды делят на 2 группы: стрептидинсодержашие и дезоксистрептамидинсодержащие.

К первой группе относятся стрептомицин, дигидрострептомицин, агликоном; ко 2-й группе — канамицииы, гентамицины, неомицины, мономицины, амикацин.

Аминогликозиды не имеют характерных максимумов поглощения в УФ-области спектра от 200 до 400 нм.

Все лекарственные вещества данной группы как гликозиды подвергаются гидролитическому расщеплению в кислой среде с образованием агликона и сахаров (1).

 

Стрептомицина сульфат

Стрептомицин образуется лучистым грибом Strepiomyces globisporus streptomycini или другими родственными организмами. Является opганическим основанием, молекула которого состоит из трех частей: стрептидина, стрептозы и N-метилглюкозамина.

 

Рис. 9 Стрептомицина сульфат

 

В медицинской практике применяют стрептомицина сульфат, стрептосульмицина сульфат, стрептомицина хлоркальциевый комплекс и близкие им дигидрострептомицина сульфат и дигидрострептомицина пантотенат.

Стрептомицин и его производные обладают широким спектром антибактериальной активности. Они эффективны в отношении большинства граморицательных и некоторых грамположительных (включая пенициллиноусточивые формы) и кислотоустойчивых бактерий (кишечная палочка, бацилл Фридлендера, возбудители дизентерии, бруцеллеза, туляремии, чумы, туберкулеза, стафилококки, стрептококки, пневмококки, гонококки, менингококки и не которые другие микроорганизмы) и действуют на анаэробные микробы спирохеты, риккетсии и вирусы.

Действует стрептомицин бактерицидно. Эффект связан с подавлением синтеза белка на уровне рибосом в микробной клетке.

Стрептомицина сульфат вводят внутримышечно и в полости. В спинномозговой канал стрептомицина сульфат не вводят, для этой цели пользуются стрептомицина хлоркальциевым комплексом. Внутримышечно взрослым вводят по 0,5-1 г (500000-1000000 ЕД) в сутки в 1-2 приема.

Из организма выводится быстро. Основное количество выводится путем клубочковой фильтрации с мочой в течение 12-24 ч; в организме не накапливается. Однако при нарушении функции почек выделение замедляется, концентрация в организме повышается и могут развиться побочные (нейротоксические) явления (3).

Стрептомицин, в отличие от других аминогликозидов, подвергается гидролитическому расщеплению не только в кислой, но и в щелочной среде. При щелочном гидролизе стрептомицина при нагревании из остатка L-стрептозы образуется мальтол, который открывается с образованием окрашенного в фиолетовый цвет комплекса с солями железа (Ш). Эта реакция используется для идентификации и количественною определения препарата. Кроме того, при щелочном гидролизе из остатков гуанидина выделяется аммиак, который обнаруживают по запаху и по посинению влажной красной лакмусовой бумаги.

 

Рис. 10. Реакция образования мальтола, специфичная для обнаружения стрептомицина

 

Дигидрострептомицин, который вместо альдегидной группы в остатке L-стрептозы содержит оксиметильную группу, не образует мальтола, что отличает его от стрептомицина.

Наличие свободной альдегидной группы в остатке L-стрептозы молекулы стрептомицина обусловливает ряд характерных реакций: окисления — за счет восстанавливающих свойств альдегидной группы: с реактивом Фелинга образуется красный осадок оксида меди (I), с аммиачным раствором серебра нитрата — «серебряное зеркало» на стенках пробирки; с реактивом Несслера - темный осадок металлической ртути (1, 5).