Данные ПЭТ исследований
Современные нейролептики: взаимодействие с системами нейротрансмиттеров мозга Представления о механизмах действия нейролептических препаратов претерпели значительную эволюцию с начала 50-х годов, когда был создан и введен в клиническую практику первый представитель этого класса психотропных средств - аминазин. Классические наблюдения Delay и Deniker по существу открыли эру психофармакологии не только в психиатрии, но и в общей медицине. Широкий спектр фармакологических свойств аминазина наряду с многообразием его клинических эффектов создавали определенные трудности в понимании механизма действия этого препарата. Определяющим моментом явилось то, что аминазин подобно его предшественникам - другим производным фенотиазина, известным ранее как холиноблокаторы (динезин) и антигистамины (дипразин), наряду с мощным центральным действием угнетающего типа проявлял выраженные периферические эффекты, в частности способность блокировать адренергические рецепторы. Обнаруженное в электрофизиологических исследованиях свойство аминазина блокировать реакцию “пробуждения” на ЭЭГ (так называемая arousal reaction), что было убедительно показано как в эксперименте, так и в клинике, как будто хорошо объясняло наблюдаемый психиатрами психоседативный компонент в действии препарата. Возникло представление о центральной адренергической блокаде как основе механизма психотропного действия аминазина. Отсутствие в то время адекватных методических подходов к изучению рецепторов не давало возможности определить количественные и качественные характеристики способности препарата непосредственно взаимодействовать с тем или иным рецепторным образованием в структурах мозга. Развитие нейрохимического и молекулярного направлений исследований в 60-70-х годах и особенно в последнее десятилетие определило существенный прогресс в понимании тонких механизмов действия нейролептиков, арсенал которых к этому времени значительно возрос. Появились новые нейролептики не только фенотиазинового ряда (трифтазин, фторфеназин, левомепромазин, тиоридазин и др.), но также представители других химических рядов - производные тиоксантена, структурно близкие к фенотиазинам (хлорпротиксен, флуанксол и их аналоги). Несомненным достижением явилось создание нового класса нейролептических препаратов - производных бутирофенона, к которым относятся галоперидол, спиперон, дроперидол и ряд других препаратов. Согласно современной классификации все эти вещества могут быть отнесены к классическим нейролептикам, так как в целом для них характерны фармакологические и клинические свойства, присущие аминазину, а именно: психоседативное действие, антипсихотический эффект, выраженное влияние на вегетативные функции (артериальное давление, гладкую мускулатуру, терморегуляцию), способность вызывать экстрапирамидные расстройства у больных. Фармакологический спектр классических нейролептиков включает в себя такие свойства, как угнетающее влияние на поведение и условные рефлексы, антагонизм по отношению к эффектам фенамина и апоморфина, способность вызывать каталепсию (эквивалент экстрапирамидного синдрома), выраженное противорвотное действие, влияние на эндокринные функции и ряд других эффектов. Перечисленные свойства в той или иной степени отражают отдельные проявления классического нейролептического синдрома, наблюдаемого в клинике и описанного основателями клинической психофармакологии. Однако важно отметить, что ни одно из фармакологических свойств, присущих нейролептикам, не может рассматриваться в качестве эквивалента собственно антипсихотического действия, поскольку до настоящего времени не существует адекватной экспериментальной модели психоза. Таблица 1. Гипотеза дофаминергической рецепторной блокады (A.Carlsson, 1963-1987 ) Основные положения · Нейролептики - блокаторы дофаминовых рецепторов Д2 типа · в стриатуме, прилежащем ядре, коре мозга. · Блокада этих рецепторов подавляет центральную дофаминергическую нейропередачу. · Развивается компенсаторное увеличение скорости биосинтеза · и метаболизма дофамина в соответствующих структурах мозга. Фармакология · Подавление возбуждающих эффектов агонистов дофаминовых · рецепторов - апоморфина, амфетамина и др. · Снижение двигательной гиперактивности, подавление стереотипного поведения, развитие каталепсии, угнетение условных рефлексов. · Компенсаторное усиление импульсной активности дофаминовых · нейронов группы А9, локализованных в черной субстанции. Нейрохимия · Блокада пост- и пресинаптических дофаминовых рецепторов. · Активация тирозингидроксилазы, ускорение синтеза и оборота · дофамина. · Хроническое введение сопровождается развитием рецепторной · гиперчувствительности, увеличением числа дофаминовых рецепторов. · Взаимодействие с рецепторами других нейротрансмиттеров · (норадреналина, серотонина, гистамина, ацетилхолина). Таблица 2. Основные свойства атипичных нейролептиков Фармакология · Избирательность действия по отношению к мезолимбической · и мезокортикальной дофаминергическим системам мозга (в поведен- ческих тестах - избирательная блокада апоморфиновой стереотипии лимбического генеза). · Менее выраженное влияние на нигростриатную дофаминергическую систему. · Отсутствие каталептогенного действия, слабое влияние · на апоморфиновую стереотипию стриатного происхождения. Нейрохимия · Избирательная блокада дофаминергических и серотонинергических рецепторов лимбических и корковых структур мозга (высокое сродство · к этим рецепторам). · Увеличение скорости синтеза и оборота дофамина преимущественно · в лимбических и корковых структурах мозга (прилежащее ядро, · префронтальная кора). · Блокада пресинаптических ауторецепторов дофамина и серотонина, т.е. ослабление ингибиторного контроля процесса высвобождения · дофамина, облегчение дофаминергической передачи. · Усиление дофаминергической активности в лимбических структурах · и префронтальной коре, коррекция дисбаланса нейротрансмиттеров: · а) на уровне взаимодействия дофамин/серотонин; · б) на уровне глутамат/дофаминергического взаимодействия · в подкорковых структурах мозга, коррекция глутаматергического · дефицита. Данные ПЭТ исследований · Классические нейролептики дофаминовых рецепторов базальных ганглиев (как следствие - высокий риск развития ЭПС) · Атипичные нейролептики симптоматику психоза). Клинические данные · Эффективность в отношении негативной симптоматики психоза. · Слабая выраженность или отсутствие экстрапирамидных расстройств. · Положительное влияние на когнитивные расстройства. Отсутствие гиперпролактинемии.
Таблица 3. Характеристики рецепторного аффинитета атипичных нейролептиков и галоперидола
В связи с этим предпринимались неоднократные попытки найти корреляционные зависимости между активностью нейролептиков, оцениваемую в тех или иных экспериментальных тестах, и средними клинически эффективными дозами. Высокая степень корреляции была обнаружена в наших исследованиях, где большой ряд нейролептиков оценивался по их антагонизму с возбуждающим эффектом фенамина (К.С.Раевский, 1976). Позднее с использованием методологии радиолигандного связывания in vitro была найдена хорошая корреляция между величиной Кi (константа ингибирования, отражающая способность вещества конкурировать с селективным для данного рецептора меченым лигандом, обычно 3Н-спипероном, за связывание со специфическими участками нейрональных мембран мозга) для ряда нейролептиков, с одной стороны, и антиапоморфиновым действием или средней клинически эффективной дозой тех же препаратов - с другой. Ценность найденных корреляций определяется тем, что они служат подтверждением дофаминовой гипотезы шизофрении, опирающейся на ряд известных фактов, в том числе существование “амфетаминовых” психозов, ошибочно диагностируемых как проявление шизофрении. Важными аргументами в пользу этой гипотезы явились результаты экспериментальных исследований и клинических наблюдений, согласно которым нейролептики могут рассматриваться как антагонисты дофаминовых рецепторов мозга, о чем свидетельствуют данные радиорецепторных исследований, способность нейролептиков блокировать эффекты прямых (апоморфин) и непрямых (фенамин) агонистов дофаминовых рецепторов, каталептогенное действие нейролептиков, в основе которого лежит блокада дофаминовых рецепторов нигро-стриатной системы - предполагаемый нейрохимический механизм нейролептического экстрапирамидного синдрома. Все эти данные послужили основанием для формулирования гипотезы дофаминергической рецепторной блокады, предложенной А.Саrlsson (1963-1987), чьи исследования удостоены в этом году Нобелевской премии в области медицины. Согласно этим представлениям при действии нейролептиков, блокирующих дофаминовые рецепторы нигро-стриатной системы мозга, ответственной за регуляцию психомоторных функций, по механизму обратной связи развивается компенсаторное увеличение скорости биосинтеза и метаболизма дофамина за счет активации ключевого фермента биосинтеза катехоламинов - тирозингидроксилазы, следствием чего является накопление в мозге и спинномозговой жидкости больных двух основных метаболитов дофамина - 3,4-диоксифенилуксусной (ДОФУК) и гомованилиновой (ГВК) кислот. С этим согласуется обнаруженное при посмертном изучении мозга больных шизофренией увеличение числа участков связывания (рецепторов) дофамина. Аналогичное явление имеет место при длительном введении нейролептиков животным в условиях хронического эксперимента, результатом чего является развитие гиперчувствительности дофаминовых рецепторов. Основные положения гипотезы А.Сarlsson приведены в табл. 1.
Статья К.С. Раевского
Популярное: Личность ребенка как объект и субъект в образовательной технологии: В настоящее время в России идет становление новой системы образования, ориентированного на вхождение... Почему двоичная система счисления так распространена?: Каждая цифра должна быть как-то представлена на физическом носителе... Почему люди поддаются рекламе?: Только не надо искать ответы в качестве или количестве рекламы... ©2015-2024 megaobuchalka.ru Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав. (156)
|
Почему 1285321 студент выбрали МегаОбучалку... Система поиска информации Мобильная версия сайта Удобная навигация Нет шокирующей рекламы |