Классическая зеленая тетрадь

Ученик Н.К.Кольцова, выдающийся русский генетик Николай Владимирович Тимофеев-Ресовский в 1924 - 1945 гг. работал в Германии. К середине 30-х годов он возглавлял Отдел генетики Института мозга им.Кайзера Вильгельма. Одно из направлений его работы было связано с развитием кольцовской идеи о физико-химической природе генов и хромосом. Кроме того, он имел обширные контакты с физиками-теоретиками копенгагенской школы, хорошо знал Нильса Бора и увлекался квантовой теорией Бора. В начале 30-х годов в лаборатории появился молодой физик-теоретик Макс Дельбрюк, ученик Макса Борна. Между ними произошло следующее "касание", обогатившее идею молекулы-гена. Вот как сам Н.В. описывает развитие этих событий:

"Отвечу на вопрос, имел ли я влияние на Дельбрюка, особенно в смысле кольцовской идеи о наследственной молекуле. Никакого особенного влияния тогда не имел. Это он выдумывает <<...>>, конкретное переманивание Дельбрюка в биологию <<...>>, я, сознаюсь, произвел <<...>>. А он, будучи "хаузтеоретикер" (домашний теоретик) у самого Хана (Отто Гана. - В.Р.), думал, что теоретик-физик - он все знает и кое к чему может снизойти. А прочее человечество - это такие придурки какие-то, человекообразные. Поэтому он к нам явился, так сказать, с откровением, что вот, между прочим, отбором ведь можно количественно заняться <<...>>. Тогда я позволил себе из собственной лабораторной периодики извлечь около дюжины книг, презентовал их ему, что "Америки вы покеда не открыли" <<...>>. Он был несколько этим смущен. Он, что говорить, очень горд был. И с тех пор попросился в нашу Буховскую группу <<...>>. Ну и тут мы быстро сконтачили. Я рассказал ему про кольцовское общее представление о молекулярной биологии генов ли, хромосом, что мы тогда <<...>>, пытались экспериментально показать мономолекулярность принципиальную, в общем смысле, генов. То есть что это единая физико-химическая элементарная структура, так сказать, а не кусочек сливочного масла <<...>>. Он в этом принял участие. Из этого родилась так называемая потом классическая зеленая тетрадь.

Да, повлиял. Но какое это влияние - треп один" [5].

Тут Н.В. явно поскромничал. Его сотрудник Карл Циммер вспоминал впоследствии:

"Мы встречались два-три раза в неделю, в основном - в доме Тимофеева-Ресовского в Берлине, где мы разговаривали по десять и более часов без перерыва, лишь иногда поглощая пищу в ходе разговоров. Не могу судить, кто больше почерпнул из этого обмена идеями, знаниями и опытом, но является фактом, что через несколько месяцев Дельбрюк столь глубоко заинтересовался количественной биологией, и особенно - генетикой, что остался в этом поле навсегда" [6].

Иначе говоря, это был, как теперь говорят, "мозговой штурм". Зная неудержимый характер Н.В. и его идейное доминирование в любой аудитории, могу сказать, что именно он сеял семена, а его молодые коллеги слушали, не отрываясь.

В конце 20 - середине 30-х годов Тимофеев-Ресовский и его сотрудники изучали закономерности возникновения мутаций под действием рентгеновских лучей и других жестких излучений. Главная идея состояла в том, что квант излучения или частица ионизируют атомы внутриклеточного вещества. При этом возникают мутации генов. Если механизм мутаций одноударный, т.е. один акт ионизации в объеме мишени вызывает мутацию, то число мутаций (N*) при облучении растет по закону

N*=N₀{1 - exp( - vD)},

где N₀ - начальное число мишеней в объеме v, D - доза облучения, измеряемая числом пар ионов в см³. В тканях дрозофилы доза в один рентген вызывает 1.6·10¹² актов ионизации на см³. Поэтому константа v имеет размерность см³, т.е. объема мишени, ионизация которой достаточна для возникновения мутации. Измерив N₀, N* и D, можно оценить объем мишени, которая предположительно отождествляется с геном, т.е. - физический размер гена. По представлениям Тимофеева-Ресовского, ген - неделимая элементарная единица, своего рода атом наследственности, а его мутации - изменения внутреннего состояния.

Подсчет рецессивных летальных мутаций в X-хромосоме дрозофилы, по данным для различных излучений, показал, что v=1.77·10 ^{- 17} см³. Это соответствует сфере диаметром d=3.2·10 ^{- 6} см = 32 нм. Поскольку характерные межатомные расстояния 0.2 - 0.3 нм, а средний объем атома (8-27)·10^-3 нм³, значит, число атомов в гене 300 - 1000, а характерный размер гена 2 - 3 нм (по более поздним оценкам [7], 2 - 6 нм). Для сравнения [8], диаметры молекул глобулярных белков 2 - 10 нм. Если среднее число атомов, составляющих мономеры белков (аминокислоты), равно 15, то воображаемый ген-белок должен состоять из 20 - 70 аминокислот. Сегодня мы знаем, что это число занижено. Наконец, по более поздним и точным оценкам Тимофеева-Ресовского и Циммера, средний объем мишени 1700 нм³, что соответствует диаметру сферы 25 нм, числу атомов 6.3·10⁵ - 2.1·10⁶ и числу пар нуклеотидов (для ДНК) 10000 - 40000. По современным данным, эти цифры для генов дрозофилы не завышены.

Тем не менее сделанный авторами вывод ясен: ген - макромолекула, состоящая из 100 мономеров и более, как и предполагал Кольцов. Поэтому хромосома-молекула должна быть в сотни и тысячи раз больше. При взаимодействии с излучениями молекула-ген должна проявлять квантовые свойства. Из химии, в том числе - квантовой, известно, что сложные молекулы могут иметь изомерные формы, т.е. различные структуры при том же составе. Если гены-молекулы построены из небольшого разнообразия мономеров, то комбинаторика вариантов одного состава огромна. Например, для линейных молекул из L мономеров, принадлежащих к n различным типам, число изомеров будет

__L!

--------------------

k₁! k₂! ... k_n!

где k_i - число мономеров i-го типа.

Дельбрюк предположил, что изомеры соответствуют аллелям гена, а изомерные переходы - мутациям. С другой стороны, изомеры отвечают дискретным энергетическим состояниям молекулы в потенциальных ямах, которые разделены потенциальными барьерами конечной величины (порогами). Туннельный эффект сквозь эти барьеры маловероятен, и чем выше порог, тем дольше ожидание. Однако если поступившая извне энергия достаточна для преодоления барьера (т.е. для ионизации), то произойдет радиационная индукция изогенного перехода, т.е. мутация. Ясно также, что большая молекула имеет огромное число дискретных устойчивых состояний-аллелей.

Интересно, что уже в 50-е годы идея изомерных переходов между квантовыми состояниями генов нашла реальное воплощение. Было показано, что азотистые основания нуклеотидов ДНК имеют так называемые таутомерные варианты. Таутомеры образуют различное число водородных связей в ДНК и в результате - пары с другими нуклеотидами, нарушая канонические правила комплементарности: A - T и G - C. Квантовые таутомерные переходы вносят свой вклад в спонтанный мутагенез. А многие химические мутагены - аналоги нуклеотидов - имеют повышенную вероятность таутомерного перехода, т.е. индуцируют мутационные замены нуклеотидов в ДНК.

В 1935 г. Тимофеев-Ресовский, Циммер и Дельбрюк по приглашению Геттингенской академии естествознания сделали доклад о структуре гена и механизме мутаций, который затем был опубликован в виде небольшой тетради с зеленой обложкой и получил название "Классическая зеленая тетрадь" [9]. Позже в своих воспоминаниях Н.В. писал:

"Я лично с 40-х годов больше этим не занимаюсь. Правда, меня многие, особенно там, за рубежом, считают чем-то вроде деда этого направления. Потому что новая, послевоенная редакция его была запущена Дельбрюком, а Дельбрюку соответствующую вещь я заправил в мозги в 30-е годы. Вот с этого, в сущности, пошло все, с этой самой нашей классической, так называемой "зеленой тетрадочки" Геттингенского общества наук. Ну и пусть, значит, дальше развивается на доброе здоровье" [10].

Не следует думать, что "модель трех" в полной мере выдержала испытание временем. Оказалось, что оценка размера генов, действительно, не очень далека от реальной, а гены - макромолекулы, но не белки, а сегменты ДНК. Квантовые явления действительно участвуют в первичном мутагенезе, но совсем не так, как предполагал Дельбрюк. В модели рассматривались и другие важнейшие свойства генов - способность к удвоению и к контролю признаков клетки и организма и др. Именно Тимофеев-Ресовский предложил тогда идею (и термин) конвариантной редупликации генов, т.е. их способности "рядом с собой построить себе точно подобные и оттолкнуть", но с включением в себя наследственных вариаций, мутаций.

Главное значение этой модели состоит в том, что она привлекла к проблеме гена многих выдающихся физиков. В дальнейшем это оказалось решающим событием в ходе выяснения молекулярной природы генов, зарождения молекулярной биологии и генетики, развития информационно-кибернетического подхода в генетике.

В 1938 г. Дельбрюк, настроенный антинацистски, воспользовался поддержкой Рокфеллеровского фонда и уехал в США, полностью посвятив свою деятельность вопросам молекулярной генетики. Опыт физика, вероятно, подсказал ему, что для успешного решения проблемы гена следует найти такие биологические объекты, которые по размеру минимально отличались бы от генов. Дельбрюк выбрал бактериофагов. В то время (1939 - 1940) никто не предполагал, что фаги подчиняются законам генетики. Вместе с А.Херши, американским вирусологом, и С.Лурия, молодым вирусологом, эмигрантом из Италии, они организовали "фаговую группу", которая впервые использовала фаги как генетические объекты. В дальнейшем Дельбрюк, Лурия и Херши получили Нобелевскую премию за основополагающие исследования по генетике бактериофагов.

Таким образом, "касание" Н.В.Тимофеева-Ресовского и М.Дельбрюка породило квантовую модель гена-молекулы. В свою очередь, "модель трех" и "Зеленая тетрадь" произвели сильное впечатление на Э.Шредингера - одного из создателей квантовой механики.