Антиангинальная терапия

По сути дела она является чисто симптоматической. К препаратам, используемым для антиангинальной терапии, относятся органические нитраты, бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция и метаболические средства.

Органические нитраты являются одним из основных классов антиангинальных средств и выпускаются в различных лекарственных формах [7]. В основе антиишемического действия нитратов лежит значительное изменение гемодинамических показателей: снижение пред- и постнагрузки ЛЖ, уменьшение сосудистого сопротивления, в том числе коронарных артерий, снижение АД и некоторые другие. Кроме того, если препарат принимают непосредственно перед ожидаемой нагрузкой, обычно вызывающей стенокардию, быстродействующие нитраты могут предотвратить ангинозный приступ. У больных ИБС со стенокардией, перенесших инфаркт миокарда, нитраты снижают ишемию миокарда, предупреждают ре-моделирование ЛЖ, дают антитромботический эффект, способствуют поддержанию коллатерального кровообращения и электрической стабилизации миокарда.

Для профилактики стенокардии используют различные формы нитратов, включая изосорбида динитрат и изосорбида мононитрат для приема внутрь, либо (реже) нитроглицерин в форме трансдермального пластыря, наклеиваемого один раз в сутки. Слабыми сторонами нитратов являются развитие толерантности к ним и побочные эффекты. Пока неизвестно, улучшают ли нитраты прогноз у больного стабильной стенокардией при длительном применении, что делает сомнительным целесообразность их назначения в отсутствие ишемии миокарда. Нитраты обычно применяют только для облегчения симптомов, в периоды ухудшения состояния и при увеличении нагрузок.

Развитие толерантности к нитратам может быть предотвращено обеспечением «безнитратного» промежутка продолжительностью несколько часов, обычно когда пациент спит. Побочные эффекты нитратов: головная боль, головокружение и сердцебиение, вызванное рефлекторной синусовой тахикардией. Последняя может быть нивелирована комбинацией нитратов с бета-адреноблокаторами, а головная боль - одновременным приемом валидола или анальгетика.

При лечении нитратами практическому врачу предстоит сделать выбор из множества препаратов, отличающихся химической структурой, формой выпуска, технологией производства и, как следствие, — фармакокинетическими и фармакодинамическими особенностями. Результаты проведенных исследований свидетельствуют о невысокой эффективности препаратов нитроглицерина пролонгированного действия, что обусловлено низкими и нестабильными концентрациями действующего вещества в плазме крови, зачастую не превышающими субтерапевтического уровня и недостаточными для достижения выраженного эффекта. В настоящее время в основном ориентируются на ретардные формы изосорбида мононитрата, которые удобны для пациента, так как их можно принимать 1 раз в сутки, сохраняя устойчивый клинический эффект. В последнее время сокращается использование пластырей, дисков и мазей с нитроглицерином из-за быстрого развития толерантности.

Бета-адреноблокаторы. Эти препараты дают антиангинальный эффект, основанный на снижении потребности миокарда в кислороде. Они взаимодействуют с бета-адренорецепторами, которые бывают двух типов: бета1-адренорецепторы - почти исключительно в миокарде, и бета2-адрено-рецепторы, локализующиеся на периферических кровеносных сосудах и в бронхах. Стимуляция бета1-адренорецепторов катехоламинами или симпатомиметическими препаратами приводит к увеличению ЧСС и усилению сократимости миокарда. Бета-адреноблокаторы уменьшают силу сокращений желудочка и замедляют ритм, снижая таким образом потребность миокарда в кислороде и купируя ишемию.

Бета-адреноблокаторы обычно хорошо переносятся, но дают и побочные эффекты. Например, они могут провоцировать бронхоспазм у пациентов с сопутствующей бронхиальной астмой из-за антагонизма с бета2-адренорецепторами бронхов. Хотя селективные бета1-адреноблокаторы теоретически менее склонны вызывать бронхоспазм у таких больных, полной селективности этих препаратов в отношении бета1-адренорецепторов не отмечается, и в целом следует избегать применения всех бета-адреноблокаторов при хронических обструктивных заболеваниях легких и сердечной недостаточности.

Наибольшей селективностью обладают бисопролол (5-10 мг/сут), небиволол (5 мг/сут). Относительными противопоказаниями к назначению бета-адреноблокаторов являются брадикардия и блокада сердца, поскольку эти лекарственные средства дополнительно ухудшают проводимость. Оптимальная ЧСС у больного, получающего бета-адреноблокаторы, должна равняться 55-60 уд./мин в покое. Иногда бета-адреноблокаторы вызывают слабость и сексуальную дисфункцию. Из-за боязни побочных эффектов и необходимости контроля ЧСС, АД и ЭКГ врачи не всегда использует бета-адреноблокаторы, особенно в амбулаторной практике.

К наиболее часто применяемым препаратам относятся селективные бета1-адреноблокаторы - атенолол (25-100 мг/сут), метопролол (50-200 мг/сут), бетаксолол (5-20 мг/сут), ацебутолол (200-800 мг/сут), небиволол (2,5-5 мг/сут) и неселективные - пропранолол (40-320 мг/сут), пиндолол (10-60 мг/сут), надолол (80-240 мг/сут), пенбуталол (20-80 мг/сут), карведилол (25-50 мг/сут).

Карведилол - новый многофункциональный нейрогуморальный антагонист, оказывающий сочетанное неселективное бета-, альфа1-блокирующее и антиоксидантное действие. Он блокирует как бета2-, так и бета2-адренорецепторы, не обладая внутренней симпатомиметической активностью. За счет блокады альфа-адренорецепторов, располагающихся в гладкомышечных клетках стенки сосудов, карведилол вызывает выраженную вазодилатацию. Сочетание бета-адреноблокирующей и вазодилатирующей активности главным образом и обусловливает его антиангинальное и антиишемическое действие.

Карведилол дает также гипотензивный эффект и подавляет пролиферацию гладкомышечных клеток, играющую проатерогенную роль. Он способен также уменьшать вязкость крови, агрегацию эритроцитов и тромбоцитов. У больных ИБС эффект карведилола сохраняется при длительном применении. У пациентов с нарушением функции ЛЖ или недостаточностью кровообращения карведилол благоприятно влияет на гемодинамические показатели (уменьшает пред- и постнагрузку), повышает фракцию выброса и уменьшает размеры ЛЖ. Таким образом, назначение карведилола показано в первую очередь больным ИБС, перенесшим инфаркт миокарда, с сердечной недостаточностью, поскольку в этих случаях доказана его способность существенно улучшать прогноз заболевания и увеличивать продолжительность жизни.

Карведилол можно применять при лечении АГ 2-й степени, сопутствующей ИБС. При сравнении карведилола (средняя суточная доза 20,5 мг) и атенолола (средняя суточная доза 25,9 мг) было показано, что оба лекарственных средства, назначаемые 2 раза в сутки, одинаково эффективны у больных стабильной стенокардией напряжения [9]. Бета-адреноблокаторам следует отдавать предпочтение в лечении больных ИБС при наличии четкой связи между физической нагрузкой и развитием приступа стенокардии, при сопутствующей АГ, аритмиях сердца (наджелудочковая или желудочковая), при перенесенном инфаркте миокарда [8], выраженном состоянии тревоги.

Антагонисты кальция являются антагонистами потенциалзависимых кальциевых каналов типа L. Однако эффекты разных лекарственных средств данного класса неодинаковы. Дигидропиридины (например, нифедипин) являются мощными вазодилататорами. Они купируют ишемию миокарда посредством снижения потребности миокарда в кислороде (вазодилатация уменьшает наполнение ЛЖ и его размер, а также снижает сосудистое сопротивление) и увеличения доставки кислорода к миокарду в результате расширения коронарных артерий. Поэтому антагонисты кальция являются также мощными средствами для лечения спазма коронарных артерий.

Верапамил и дилтиазем также являются вазодилататорами, но не такими сильными, как препараты дигидропиридиновой группы. Однако они дают положительный антиангинальный эффект: снижают силу сердечных сокращений (отрицательное инотропное действие) и замедляют ритм сердца, уменьшая тем самым потребность миокарда в кислороде.

В недавних исследованиях обсуждался вопрос о безопасности дигидропиридиновых антагонистов кальция короткого действия (нифедипин) при ИБС. В метаанализах рандомизированных испытаний лечение данными лекарственными средствами ассоциировалось с повышением частоты инфаркта миокарда и смертности. Однако это не подтверждается результатами последних исследований, хотя негативные эффекты антагонистов кальция могут быть связаны с быстрым гемодинамическим ответом и колебаниями АД. Поэтому в настоящее время для лечения стабильной стенокардии рекомендуются в основном антагонисты кальция длительного действия - никардипин (30-90 мг/сут), амлодипин (5-10 мг/сут), фелодипин (5-10 мг/сут); их применяют как лекарственные средства второго ряда, если симптомы не устраняются бета-адреноблокаторами и нитратами.

Антагонистам кальция следует отдавать предпочтение при сопутствующих хронических обструктивных заболеваниях легких, синусовой брадикардии и выраженных нарушениях предсердно-желудочковой проводимости, стенокардии Принцметала.

Несомненными достоинствами лекарственных средств данной группы является широкий спектр фармакологических эффектов, направленных на устранение проявлений коронарной недостаточности: собственно антиангинальное действие, гипотензивный эффект, антиаритмическое действие, особенно при наджелудочковой аритмии. Благоприятно сказывается терапия антагонистами кальция и на течении атеросклероза — показано их тормозящее влияние на атеросклеротический процесс. При лечении больных АГ выявлены также благоприятные эффекты антагонистов кальция в отношении обратного развития гипертрофии ЛЖ и нефропротективное действие, что следует учитывать в терапии больных ИБС.

Метаболические средства. Под термином «метаболическая терапия» понимают такие подходы к лечению больных ИБС, которые рассчитаны не на увеличение притока крови к ишемизированному миокарду, а на повышение устойчивости кардиомиоцитов к транзиторной ишемии.

В настоящее время достоверно доказан метаболический эффект триметазидина - цитопротективного лекарственного средства. Благодаря частичному подавлению бета-окисления жирных кислот, вызванному селективным ингибированием длинноцепочечной тиолазы 3-кетоацил-кофермента А, он оптимизирует энергетический обмен в миокарде. В результате происходит сдвиг в сторону окисления глюкозы, что приводит к балансу анаэробного гликолиза и окисления глюкозы, уменьшению внутриклеточного ацидоза и переизбытку уровня кальция, сохранению продукции АТФ.

Триметазидин также усиливает обмен фосфолипидов, что обеспечивает защиту клеточных мембран, оказывает протективное действие в отношении кардиомиоцитов, повышает эффективность утилизации кислорода тканями. При этом гемодинамические побочные действия отсутствуют. В дозе 20 мг 3 раза в сутки или при использовании триметазидина с замедленным высвобождением активного вещества в дозе 35 мг 2 раза в сутки триметазидин оказывает антиангинальное действие, повышает физическую работоспособность, уменьшает проявления ишемии миокарда. Триметазидин можно использовать при реабилитации больных после острого инфаркта миокарда [3]. Он уменьшает выраженность клинических проявлений стенокардии и увеличивает толерантность к физической нагрузке, улучшает сократительную функцию ЛЖ и перфузию миокарда у больных ИБС. Триметазидин не имеет противопоказаний и хорошо переносится, особенно в группах высокого риска развития осложнений, таких как больные сахарным диабетом, пациенты с безболевой ишемией миокарда, люди пожилого возраста с сопутствующими заболеваниями и с дисфункцией ЛЖ.

Комбинированная антиангиналъная терапия. Антиангинальные средства могут применяться в виде монотерапии или в различных комбинациях. Комбинации лекарственных средств разных групп (изосорбида динитрата или изосорбида мононитрата с пропранололом, изосорбида динитрата с верапамилом, нифедипина с пропранололом) при индивидульном выборе схемы лечения позволяют добиться эффекта при использовании меньших доз, чем при монотерапии каждым из них, и в то же время нивелировать их побочные действия.

Сочетать бета-адреноблокаторы с верапамилом и дилтиаземом следует осторожно, поскольку суммация их отрицательных эффектов может привести к чрезмерной брадикардии и появлению застойной сердечной недостаточности. Совместное применение нитратов и антагонистов кальция может не дать ожидаемого повышения эффективности лечения. Наиболее обосновано назначение комбинации лекарственных средств разнонаправленного действия - гемодинамического и цитопротективного [5]. Триметазидин обеспечивает взаимодополняющую эффективность в комбинации с бета-адреноблокаторами, антагонистами кальция, нитратами пролонгированного действия [4]. Комбинация триметазидина с пропранололом оказалась значительно более эффективной, чем пропранолола с изосорбида динитратом.