Паранеопластические синдромы

Паранеопластические синдромы - это синдромы, вызываемые новообразованиями, вдали от первичной опухоли и её метастазов.

Паранеопластические синдромы могут быть вследствие:
1). Продукции опухолью различных веществ.
2). Поглощения опухолью необходимых организму веществ.
3). Развития противоопухолевого иммунного ответа, который становится чрезмерным и переходит в синдром.
Опухоли могут выделять некоторые гормоны, некоторые факторы роста и цитокины (например, ИЛ-1 и ФНО), антитела (например при синдроме Ламбера-Итона).
Много паранеопластических синдромов, особенно иммунной природы, не проходят после лечения опухоли.
Паранеопластический синдром может быть первым проявлением опухоли и их знание лежит в основе ранней диагностики новообразований.
При опухолях, которые секретируют белковые вещества, можно проводить контроль за лечением опухолью по их уровню.
В некоторых случаях, когда опухоль некурабельна, можно снять паранеопластический синдром и его осложнения.

Виды паранеопластических синдромов:
- эндокринопатии
- гематологические
- желудочно-кишечные
- почечные
- кожные
- неврологические
- прочие.

Эндокринопатии

Синдром эктопической продукции АКТГ

В 1928 году Браун впервые описал синдром эктопической продукции АКТГ у больного с мелко-клеточным раком лёгкого, у которого наблюдались гирсутизм, сахарный диабет, гипертензия и гиперплазия коры надпочечников. В 1965 году было описано 88 больных с синдромом Кушинга при раке.
Недавно было установлено, что АКТГ выделяется не в чистом виде, а в виде предшественника - проопиомеланокортина, который кроме АКТГ содержит ещё и бета-эндорфин и альфа-меланоцитстимулирующий гормон.
В отличие от болезни Кушинга (гиперкортицизм при аденоме гипофиза) при синдроме эктопической продукции АКТГ повышено отношение предшественников гормонов к уровню АКТГ.
Этот синдром чаще развивается при мелкоклеточном раке лёгкого. Синдром Кушинга развивается у 3-7% больных с мелкоклеточным раком лёгкого. У многих больных, не смотря на то, что у них и выделяется повышенное количество предшественника АКТГ, синдром не развивается.

Клиника. Характерно ожирение, гирсутизм (у женщин оволосение по мужскому типу, из-за дегидроэпиандростерона), лунообразное лицо, пурпурные стрии, депрессия, аменорея, гипертензия, слабость, отёки (из-за альдостерона), сахарный диабет (ГКС повышают глюкозы в крови главным образов за счёт глюконеогенеза в печени).
При определении у больного повышенной продукции кортизола необходимо проводить дифференциальную диагностику между болезнью Кушинга (встречается наиболее часто, в 55-82%), дисфункцией коры надпочечников (5-32%), синдромом эктопической продукции АКТГ (11-25%) и повышенной продукцией кортикотропин-рилизинг гормона (КТРГ) (1-2%).
Для синдрома эктопической продукции АКТГ характерна миопатия со слабостью, гиперпигментация и гипокалиемия, которая может представлять опасность для больного.
Болезнь Кушинга встречается чаще у женщин (3:1), в то время как синдром эктопической продукции АКТГ чаще у пожилых мужчин.

Диагностика. Первый шаг диагностической программы, это выяснение уровня патологии - разграничение первичных нарушений в коре надпочечников, аденомы гипофиза и синдрома эктопической продукции АКТГ.
Используют различные диагностические тесты - наиболее распространённые из них, это определение уровня кортизола в суточной моче, низко- и высоко-дозный дексаметазоновый тест.
У здоровых людей низкие дозы дексаметазона (2 мг) подавляют продукцию кортизола, при болезни Кушинга и синдроме эктопической продукции АКТГ - не изменяют. Результаты оценивают по уровню 17-кортикостероидов в моче.
Кроме того, с помощью метода радиоанализа можно непосредственно измерить уровень АКТГ в крови. При первичных нарушениях в коре надпочечников уровень АКТГ низкий, в то время как при болезни Кушинга и АКТГ-зависимом синдроме Кушинга - повышен. Обычно при синдроме эктопической продукции АКТГ уровень его в плазме выше, чем при болезни Кушинга, но это не всегда так, особенно при медленно растущих опухолях (например, при бронхиальном карциноиде). По уровню АКТГ можно исключить первичные нарушения в коре надпочечников и дальше показан высокодозный (большой) дексаметазоновый тест.
Высокие дозы (8 мг) дексаметазона подавляют продукцию кортизола при болезни Кушинга и не подавляют при синдроме эктопической продукции АКТГ и первичных нарушениях в коре надпочечников. Ложно-положительные результаты большого дексаметазонового теста могут быть получены при повышенном метаболизме дексаметазона (приём дифенилгидантоина, фенобарбитала, примидона, при тиреотоксикозе). Кроме того, при бронхиальном карциноиде продукция кортизола снижается в 40-50% случаев.
Хотя дексаметазоновые тесты надёжны, они затруднительны в выполнении и их чувствительность и специфичность не совершенны. Есть ещё два тесте - тест с метирапоном и КТРГ-стимулирующий тест.
Метирапон блокирует синтез кортизола из 11-дезоксикортизола в коре надпочечников, что у здоровых людей приводит к повышению уровня АКТГ. При болезни Кушинга уровень АКТГ повышается, тогда как при синдроме эктопической продукции АКТГ - нет.
Идентично при втором тесте, введение КТРГ при болезни Кушинга повышает уровень АКТГ, при синдроме эктопической продукции - нет.
Комбинация дексаметазоновых тестов и КТРГ-стимулирующего теста приводит к диагностической точности 98%.
Также можно применяют другие, менее распротранённые тесты:
- взятие крови из нижней каменистой вены и её сравнение с периферической кровью. Этот тест можно проводить с или без введения КТРГ. Однако он инвазивный и очень дорогой.
- длительная инфузия дексаметазона в течение 7 часов (1мг/час) - чувствительность 100%, специфичность 90%, диагностическая точность 98%.
- определение сывороточного хромогранина А, который является маркёром синдрома эктопической продукции АКТГ.

Лечение.

Синдром эктопической продукции часто встречается при опухолях лёгких. Так что это диктует выполнить рентгенологическое исследование лёгких. Ренигенография и КТ позволяют обнаружить опухоль лёгкого в 90% случаев и бронхиальный карциноид в 36% при рентгенонрафии и в 85% при КТ. Опухоли, продуцирующие АКТГ, обычно имеют рецепторы к октреотиду и поэтому для диагностики может использоваться сцинтиграфия с октреотидом. Кроме того, для терапии таких опухолей можно использовать радиоактивный октреотид или соматостатин.

Хирургическое лечение - метод выбора ранних стадий опухолей лёгких с синдромом Кушинга, что в последующем снимает симптомы. Некоторым больным можно провести двустороннюю адреналэктомию с последующей заместительной терапией ГКС и минералокортикоидами. Пациенты с тяжёлой мышечной слабостью и некотролируемой гипертензией - кандидаты на эту операцию.

При неоперабельных опухолях применяют ингибиторы кортизола - митотан, аминоглютетимид, метирапон и кетоконазол.
Митотан - эффективен в снижении уровня кортизола, но он очень токсичен и медленно начинает действовать.
Аминоглютетимид - используется в ограниченных ситуациях, потому что не всегда эффективен.
Обычно используется метирапон, особенно в комбинации с аминоглютетимидом.
Препаратом выбора является кетоконазол в дозе 400-1200 мг/день, у немногих может быть гипоадренализм.
Также может применяться октреотид.

Синдром эктопической продукции АДГ

Впервые описан у двух пациентов с раком лёгкого, у которых наблюдалась гипонатриемия. В 1968 году был выделен аргинин-вазопрессин. С помощью радиоиммунного исследования удалось установить, что вазопрессин содержится в большинстве мелкоклеточных раках лёгкого, однако только у 3-15% развивается этот синдром.
Вазопрессин связывается с рецепторами в собирательных трубочках и восходящем колене петли Генле. В результате этого реабсорбируется вода, а натрий идёт в дистальный отдел нефрона. Опухолевые клетки продолжают выделять АДГ, не смотря на сниженную осмолярность, приводя в конечном счёте к гипонатриемии.

Клиника и диагностика.

Главными симптомами синдрома эктопической продукции АДГ являются водная интоксикация и гипонатриемия, снижение осмолярности крови, повышение осмолярности мочи вследствие повышенного содержания в ней натрия. Всё это наблюдается при нормальном ОЦК (нет гиповолемии), при нормальной функции почек, надпочечников и щитовидной железы. У большинства пациентов нет никаких жалоб. Если они развиваются, то это связано с интоксикацией ЦНС - слабость, снижение аппетита, головная боль, снижение ментальной функции. При прогрессировании может быть делирий и судороги.

При обнаружении у больного раком гипонатриемии необходимо выяснять её причину. Первый шаг диагностической программы - это определение ОЦК. При синдроме эктопической продукции АДГ ОЦК в пределах нормы. При сердечной недостаточности, нефротическом синдроме, злокачественном асците и серьёзных заболеваниях печени гипонатриемия сочетается с гиперволемией. Гипонатриемия при нормальной ОЦК может быть при гипотиреозе, почечной патологии, болезни Аддисона, приёме некоторых лекарственных веществ.

При обнаружении гиперпродукции АДГ следует искать этому причину. Это может быть заболевания ЦНС, легочные заболевания, приём некоторых лекарственных веществ. Синдром эктопической продукции АДГ ставится путём исключения других причин. Однако для лечения выяснение причины повышенной продукции АДГ не имеет существенного значения. Среди новообразований гиперпродукция АДГ встречается при мелкоклеточном раке лёгкого (75%), немелкоклеточном раке лёгкого, опухолях головы и шеи. У многих людей гиперпродукция АДГ развивается после лечения мелкоклеточного рака лёгкого. Многие химиотерапевтические препараты (винкристин, винбластин, винорелбин, ифосфамид, циклофосфамид, циспластин) могут вызвать транзиторное повышение АДГ.

Лечение.

Обычно после химиотерапии мелкоклеточного рака лёгкого проходит и синдром.
Также снижают ОЦК и используют различные фармакологические средства. При уровне Na меньше 130 ммоль/л ежедневно из организма выводят 500 мл жидкости. Если это мероприятие не повышает Na выше 130 ммоль/л, то назначают демеклоциклин (в дозе 600-1200 мг/сутки), который является антагонистом вазопрессина. Также применяют фрудрокортизон, мочевину и литий. В тяжёлых случаях (кома, судороги) можно применять гипертонические растворы с фуросемидом. Однако нельзя повышать Na слишком быстро, так как может быть центральный миелинолиз моста.

Гипокальцемия

Гипокальцемия обычно появляется в результате метастазов рака молочной железы, предстательной железы, рака лёгкого в кости либо если опухоль продуцирует кальцитонин. Хотя гипокальцемия встречается чаще, чем гиперкальциемия, она реже даёт симптомы. Лишь в тяжёлых случаях бывают судороги. Инфузия кальция начинают при положительных симптомах Хвостека и Труссо (карпальный спазм со сниженным кровотоком).

Опухолевая остеомаляция

Остеомаляция у взрослых может быть при мальабсорбции, почечном тубулярном ацидозе, хронической почечной недостаточности. Опухолевая остеомаляция характеризуется размягчением костей, гипофосфатемией, гиперфосфатурией, снижением уровня витамина Д. Обычно встречается в возрасте 30-40 лет. У пациентов наблюдается боль в костях, фосфатурия, почечная глюкозурия, гипофосфатемия, нормокальцемия, нормальная функция паратгормона, снижение 1,25-диоксивитамина Д3 и повышение щелочной фосфатазы. Предположительный механизм остеомаляции - это нарушение образования 1,25-диоксивитамина Д и секреция опухолевыми клетками фосфатурических веществ. Обычно встречается при доброкачественных мезенхимальных опухолях (гемангиомы, гемангиоперицитомы), реже - при раке предстательной железы и миеломной болезни. Лечение - удаление опухоли, применение больших доз витамина Д и фосфата.

Опухолевая продукция кальцитонина

Кальцитонин продуцируется С-клетками щитовидной железы. Кальцитонин предотвращает вымывание Са из костей и увеличивает экскрецию Са, натрия и фосфатов с мочой. Встречается при медуллярной карциноме щитовидной железы. По его уровню можно следить за течением заболевания. Также кальцитонин может выделяться при мелкоклеточном раке лёгкого, карциноиде, раке груди, желудочно-кишечного тракта.

Продукция гонадотропинов

Из гонадотропинов у человека синтезируются фолликулостимулирующий гормон, лютеинизирующий гормон и хорионический гонадотропин. ФСГ и ЛГ продуцируются гипофизом. ХГТ секретируется плацентой и в норме имеется только у беременных женщин. Из-за того, что уровень ФСГ и ЛГ варьирует в норме в широких пределах, для паранеопластических синдромов ценность представляет ХГТ. Основная проблема гиперпродукции гонадотропинов - это гинекомастия у мужчин. В таких ситуациях определяют уровень ХГТ, тщательно исследуют яички и делают рентгенографию грудной клетки. Основная причина повышения ХГТ - это герминогенные опухоли яичек и опухоли лёгких, но также ХГТ может выделяться при карциноме коры надпочечников, гепатоме, раке желудочно-кишечного тракта. Как и при всех герминогенных опухолях, эти пациенты чувствительны к химиотерапии.

Другие гормонпродуцируемые опухоли

Нетрофобластные негонадные опухоли могут выделять человеческий плацентарный лактоген. Это может проявляться повышением уровня эстрогена, ХГТ и гинекомастией. Человеческий плацентарный лактоген у небеременных женщин - это признак паранеопластического синдрома.
Опухоли поджелудочной железы, бронхиальный карциноид могут выделять рилизинг гормон гормона роста, что приводит к акромегалии. Для лечения применяют аналоги соматостатина.
Опухоли лёгкого, толстой кишки, груди, яичников, шейки матки, гипернефрома может выделять пролактин, что у женщин проводит к галакторее.
Опухоли яичка могут выделять тироид-стимулирующий гормон и приводить к тиреотоксикозу.

Гипогликемия

Гипогликемия обычно встречается при инсулиномах, но может также встречаться при саркомах, мезотелиомах. Механизмы гипогликемии различны - выделение инсулиноподобных факторов роста 1 и 2, гиперметаболизм глюкозы, массивное прорастание опухоли в печень, выделение веществ, стимулирующих выработку инсулина, пролиферация рецепторов к инсулину и секреция инсулина самой опухолью. Лечение паранеопластической гипогликемии - инфузия глюкозы, подкожное или внутримышечное введение глюкагона или выскоих доз кортикостероидов.

Гематологические проявления рака

Эритроцитоз

Эритроцитоз чаще встречается при почечной карциноме из-за повышенной продукции эритропоэтина. К эритроцитозу также могут приводить кисты почек. При опухоле Вильмса и гемангиоме почки эритроцитоз встречается редко. Эритроцитоз также может быть при гепатоме, мозжечковой гемангиобластоме, феохромацитоме, опухолях коры надпочечников (также из-за повышенного образования эритропоэтина). Опухоли коры надпочечников и вырилизируюзие опухоли яичников могут выделять андрогены, что приводит к повышению количества эритроцитов. Действие эритропоэтина могут усиливать простагландины, так что опухоли с продукцией простагландинов также могут приводить к эритроцитозу.
Следует проводить дифференциальную диагностику с эритроцитозом неопухолевого генеза. При истинной полицитемии (polycythemia vera) обычно наблюдается повышенное количество лейкоцитов, тромбоцитов и спленомегалия. Эритроцитоз может быть при гемоглобинопатиях, повышенном содержании карбоксигемоглобина.
Опухолевый эритроцитоз обычно не требует лечения, однако если очень высокий гематокрит (55% для мужчин и 50% для женщин), проводят флеботомию.
Уровень эритроцитов можно использовать для контроля за лечением опухоли.

Анемия

Самые распространённые виды анемий у раковых больных - это нормоцитарная нормохромная анемия, анемия вследствие метастазов в костный мозг и анемия вследствие химио- и радиотерапии.
Нормохромная нормоцитарная анемия при опухолях характеризуется снижением уровня железа в крови, нормальным или повышенным содержанием уровня ферритина, нормальными запасами железа и низким уровнем эритропоэтина. Считается, что ИЛ-1, ФНО подавляеют действие эритропоэтина.
Реже анемия вызывается аплазией эритроцитов, что встречается при тимоме, хроническом миелоцитарном лейкозе, других лейкозах и лимфомах.
При опухолях В-лимфоцитов (хронический лимфоцитарный лейкоз, лимфомы) может наблюдаться аутоиммунная гемолитическая анемия. Она характеризуется положительным прямым антиглобулиновым тестом, ретикулоцитозом, снижением уровня гаптоглобина, повышением ЛДГ. ГКС менее эффективны при такой анемии, чем при других аутоиммунной природы. Реакция Кумбса может становиться отрицательной при лечении опухоли.
При тромботической тромбоцитопенической пурпуре, врождённых сосудистых аномалиях, гемолитико-уремической синдроме, при раке желудочно-кишечного тракта, сердца, лёгких, предстательной железы, при химиотерапии митомицином С может быть микроангиопатическая гемолитическая анемия. Обычно сочетается с тромбоцитопенией. У пациентов также обычно наблюдается шистоцитоз и микросфероцитоз.

Гранулоцитоз

Гранулоцитоз с повышением количества лейкоцитов больше 15х10(9)/л часто встречается при болезни Ходжкина, лимфоме, раке желудка, лёгких, поджелудочной железы, меланоме. Механизм его - это образование опухолевыми клетками колониестимулирующего фактора гранулоцит-макрофагов, ИЛ-3, ИЛ-1 и др. Гранулоцитоз при опухолях характеризуется зрелыми нейтрофилами, что отличает его от хронического миелоцитарного лейкоза, где появляются незрелые клетки, базофилы, эозинофилы, снижается ЩФ в лейкоцитах, повышается витамин В12 и способность к его связыванию, имеется филадельфийская хромосома.

Гранулоцитопения

Гранулоцитопения может появляться в связи с химиотерапией, радиотерапией и прорастанием опухоли в костный мозг. Механизм его - опухоль продуцирует вещества, которые угнетают гранулопоэз. При болезни Ходжкина могут выделяться антитела против гранулоцитов. Лечение - применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов, колониестимулирующего фактора гранулоцит-макрофагов.

Эозинофилия и базофилия

Эозинофилия обычно встречается при болезни Ходжкина. Опухолевые клетки продуцируют фактор, который селективно вызывает образование эозинофилов. Также эозинофилию объясняют выделением колониестимулирующего фактора гранулоцит-макрофагов, ИЛ-3, ИЛ-5. Высокая эозинофилия приводит к симптомам, подобным при синдроме Лёффлера, который характеризуется узелковыми инфильтратами в лёгких, кашлем и лихорадкой.
Базофилия обычно встречается при хроническом миелогенном лейкозе и редко является клинически значимой.

Тромбоцитоз

Тромбоцитоз наблюдается при болезни Ходжкина, лимфомах, некотрых карциномах и лейкозах. Тромбоцитоз встречается при многих миелопролиферативных заболеваниях, включая истинную полицитемию и хронический миелогенный лейкоз, при воспалительных заболеваниях, кровотечениях, недостаточности железа, гемолитической анемии, после спленэктомии. Механизм его - это выработка опухолью тромбопоэтина. Тромбоцитоз при опухолях очень редко приводит к тромбозам и кровотечениям и лечения обычно не требуется.

Тромбоцитопения

Её причинами у раковых больных обычно являются химиотерапия, лучевая терапия, ДВС-синдром, инфильтрация опухоли в костный мозг. Встречается при хроническом лейкозе, лимфомах, болезни Ходжкина. У пациентов может проявляться кровотечениями, петехиями, пурпурой. Для лечения применяют преднизолон и/или спленэктомию. Тромбоцитопения также может быть при приёме гепарина, тиазидных диуретиков и других лекарственных веществ.

Тромбофлебит

Впервые связь тромбофлебита и опухоли была замечена Труссо и этот синдром носит его имя. Характерен мигрирующий характер тромбофлебита. Рецидивирующие тромбозы глубоких вен, устойчивость к варфарину, тромбозы в нетипичных местах должны усилить подозрение на рак. Особенно высок риск мигрирующего тромбофлебита при раке поджелудочной железы, но он также может быть при раке груди, яичников, простаты. У раковых больных повышены факторы свёртывания крови. Муцинозные аденокарциномы продуцируют сиаловую кислоту, которая активирует фактор Х и приводит к гиперкоагуляционному состоянию. При опухолевых тромбозах происходит ряд нарушений в системе свёртывания крови: повышение катаболизма фибриногена и тромбоцитов, снижение протеина С, S и антитромбина, прямое образование тромбина, тромбоцитоз.
Лечение можно начинать с гепарина, хотя обычно это безуспешно. Лучше применять низкомолекулярные гепарины.

Коагулопатии и ДВС

Основные нарушения в системе свёртывания крови у раковых больных - это повышенный уровень фибрина, продуктов деградации фибриногена, тромбоцитоз, гиперфибриногенемия, ДВС с фибринолизом. Всё это может сопровождаться повышенным синтезом фактором свёртывания крови и тромбоцитов. ДВС с потреблением тромбоцитов и факторов свёртывания крови бывает редко, обычно при остром промиелоцитарном лейкозе или адренокарциноме. ДВС характеризуется нормальным протромбиновым временем, тромбоцитопенией, гипофибриногенемией. У 90% больных повышено количество тромбоцитов. Самый ценный тест для диагностики ДВС - это определение продуктов деградации фибрина. Главное в введении больных с ДВС - это определение факторов свёртывания крови и лечение ими. Применяют сочетание факторов свёртывания крови, тромбоциты с гепарином. Монотерапия гепарином противоречива и обычно используется при хроническом течении ДВС. Также применяют антиагреганты, ингибиторы и активаторы фибринолиза, но эффективность их не доказана. Противопоказана эпсилон-аминокапроновая кислота. Самое главное - лечение опухоли.

Небактериальный тромботический эндокардит

Небактериальный тромботический эндокардит может привести к тромботическим и геморрагическим осложнениям и может быть с или без ДВС. Он характеризуется стерильными тромбоцитарными осложнениями на левых клапанах сердца. Типичное проявление в мозг - появление локальной или диффузной неврологической симптоматики. Диффузная симптоматика - это конфузия, судороги, дезориентация. Диагностический тест - церебральная ангиография, что позволяет выявить множественные артериальные окклюзии. У многих выслушиваются сердечные шумы. ЭхоКГ выявляет вегетации размером больше 2 мм. Небактериальный тромботический эндокардит обычно встречается при аденокарциноме лёгких, лимфомах, лейкозах. Могут быть кровотечения в кожу, ЦНС, ЖКТ, верхние дыхательные пути, урогенитальный тракт и нижние дыхательные пути. Основное лечение - это лечение опухоли. Показано назначение антикоагулянтов.

Желудочно-кишечные проявления рака

Белок-теряющая энтеропатия

Белок-теряющая энтеропатия характеризуется чрезмерной потерей сывороточного белка в ЖКТ, что приводит к гипопротеинемии. Раньше считали, что гипопротеинемия является следствием нарушения синтеза белка. Однако сейчас доказано, что синтез белка нормальный или даже повышен, а снижается период полужизни белков в крови. Также было показано, что потеря белка через кишечник способствует гипопротеинемии, не являясь её единственной причиной.

В норме ЖКТ играет незначительную роль в катаболизме сывороточного белка. Только около 10% альбуминов и глобелинов теряется через ЖКТ. Считается, что при белок-теряющей энтеропатии происходит повышение проницаемости в слизистой для белка из-за нарушения клеточной структуры, эрозий, язв и нарушения оттока лимфы. Теоритически гипоальбуминемия может быть при любом раке ЖКТ. Также была описана гипоальбкминемия при СПИДе и саркоме Капоши. Вовлечение кишечника при лимфомах (включая макроглобулинемию Вальденстрема), болезни Ходжкина может такде привести в белок-теряющей энтеропатии.

В отличие от почечной потери белка, потеря белка при нарушениях ЖКТ не зависит от размера белка. При белок-теряющей энтеропатии теряются белки всех размеров - альбумины, иммуноглобулины, церулоплазмин - в отличие от нефортического синдрома. При гипопротеинемии различных причин большее снижение происходит тех белков, которые длительно циркулируют в крови (например, альбумины), чем коротко-живущих (например, ретинол-связывающий белок). Также при гипопротеинемии может снижаться железо, медь, кальций.

Клинические белок-теряющая энтеропатия проявляется гипопротеинемией. Она может сопровождаться отёками, но очень редко связана с тяжёлыми отёками и анасаркой. Не смотря на тот факт, что происходит снижение глобулинов и факторов свёртывания крови, присоединение оппортунистических инфекций и развитией коагулопатий наблюдается редко. У пациентов может быть диарея.

Диагностика белок-теряющей энтеропатии в общем не сложна. Необходимо исключить другие причины гипопротеинемии - мальнутриция, болезни печени. Раньше исследовали потерю белка с калом. Сейчас применяются новые методы исследования с использованием альфа1-антитрипсина, белка, который не расщепляется в ЖКТ. Следовательно, если они теряется, то он полностью экскретируется со стулом. Клиренс этого протеина используется для подтверждения диагноза белок-теряющей энтеропатии.

Лечение заключается в лечении первичной опухоли. При лимфатической обструкции показана диета с малым содержанием жира. Используются среднецепочечные ТАГ, которые не транспортируются по лимфатической системе. При таком лечение симптомы проходят у 50% больных.

Анорексия и кахекия у раковых больных

Синдром анорексии-кахексии у раковых больных - самый распространённый паранеопластический синдром, характеризующийся потерей аппетита, тошнотой и потерей веса. У 15% раковых больных потеря массы тела больше 10%. У пациентов с потерей больше 10% массы тела - низкая выживаемость из-за присоединения инфекции и из-за плохого заживления ран. Некоторое лечение рака может привести к нарушению обмена веществ, такие как послеоперационный илеус, эзофагит, стоматит.

Опухоли продуцируют вещества, которые изменяют восприятие пищи, особенно вкус и запах, приводя к недостатку удолетворения. В ЦНС изменяется уровень серотонина. Вследствие нарушения секреции желчи и панкреатического сока может быть мальдигестия и мальабсорбция. У пациентов с тошнотой может развиться отвращение к пищи, которое трудно поддаётся терапии.

У раковых больных в крови повышается уровень ИЛ1, ИЛ6, ФНО, гамма-интерферона, серотонина. Назначение этих цитокинов приводит к анорексии и кахексии, это доказывает их этиологическую роль. Физиологические изменения под влиянием этих цитокинов весьма многочисленны, через сложные механизмы они приводят к потере массы тела. У нормальных людей при голодании сначало истощаются жировые депо, у раковых же больных - и жировые депо, и белки скелетной мускулатуры.

В лечении используют парентеральное питание. Однако во многих исследованиях было показано, что полное парентеральное питание не улучшает прогноз больных из-за присоединения инфекции и механических осложнений. По возможности человека надо кормить через ЖКТ, что более дешевей и более физиологичней. Для определения базальных энергетических затрат используют формулу Гарриса-Бенедикта. На опухолевый процесс добавляется ещё 20-30%. При присоединение инфекции - добавляется ещё больше.

Используют также фармакологические препараты - стимуляторы аппетита, кортикостероиды, анаболические стероиды, антидепрессанты, анальгетики, антиэметики. ГКС коротким курсом улучшает аппетит и настроение, но их применение ограничено из-за мышечной слабости. Прогестероны - мегестрол и медроксипрогестерона ацетат - являются стимуляторами аппетитаю Назначение мегестрола ацетата (480 мг/день) - на 12 недель - увеличивает массу тела в среднем на 5,41 кг, но выживаемость не улучшает. При этом повышается риск тромбоэмболий. Используется также дронабиол, однако он более эффективен при анорексии при СПИДе. К несчастью терапия анорексии и кахексии у раковых больных малоэффективна.

Почечные проявления рака

Ятрогенные нефропатии, тубуло-интерстициальные, гломерулярные нарушения и нарушения водно-элекролитного баланса широко встречаются у раковых больных. Радиационные нефриты, токсичность ЛС (циспластин, антибиотики, анальгетики, радиоконтрастные препараты) приводят к различным формам почечной недостаточности. Инфильтраты при лейкозах, осаждение в канальцах различных веществ (белковая нефропатия, кальциевая, мочекислая нефропатия) приводит к тубуло-интерстициальным поражениям. Мембранная гломерулопатия, болезнь минимальных изменений, амилоидоз, коагулопатия потребления приводят к гломерулярным нарушениям. В конечном счёте гиперкальциемия, гипокальциемия, гипонатриемия приводят к нарушению водно-электролитного баланса.

Гломерулярные нарушения

Большинство мембранных нефропатий являются идиопатическими, но иногда они могут быть ассоциированы с раком, особенно у пожилых людей. В одном из исследовании из 101 человек с идиопатическим нефротическим синдромом, 11% было связано с раком, 8 % из которых - мембранозная нефропатия. Нефротический синдром характеризуется протеинурией, гипертензией и микроскопической гематурией. 60% с раком лёгкого, желудка и толстой кишки имеют мембранозную нефропатию. При раке прямой кишки, поджелудочной железы, яичника, предстательной железы, почек, кожи может быть гломерулонефрит. При иммунофлюоресцентном исследовании выявляют грунлярные свечения иммуноглобулинов и комплемента, при элекронной микроскопии - субэпительиальные отложения. Поражение клубочков при раке несёт иммунокомплексный механизм.

Нефротический синдром проходит после лечения опухоли. Для симптоматического лечения применяют петлевые диуретики, которые снимают периферические отёки. Тщательно следят за развитием тромбоэмболических осложнений, особенно тромбозом почечной вены.

Другие гломерулярные нарушения включают мембрано-пролиферативный гломерулонефрит и болезнь минимальных изменений. В большинстве случаев причиной болезни минимальных изменений является болезнь Ходжкина, очень редко - рак поджелудочной, мезотелиома. Имеется связь между активностью лимфомы и степенью протеинурии. При хроническом лимфоцитарном лейкозе может быть гломерусклероз, мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит. В редких случаях может быть прогрессирующий гломерулонефрит.

Микроваскулярные поражения

Гемолитико-уремический синдром часто встречается после химиотерапии (митомицин С), но может быть и как паранеопластический синдром. В основном встречается при гигантских гемангиомах, раке простаты, желудка. Был описан вторичный, после пурпуры Шенляйна-Геноха, почечный васкулит у пациента с раком лёгкого, но он встречается очень редко. Более часто вторичный почечный васкулит встречается при криоглобулинемии, осложнении гепатоцеллюлярной карциномы и гепатита С.

Опухолевая инфильтрация

По данным вскрытий почки очень часто поражаются инфильтративными и пролиферативными процессами. У 40-60% больных с лейкозом имеются инфильтраты в почках. Неходжкинские лимфомы чаще поржают почки, чем болезнь Ходжкина. Имеется прочная связь между вовлечением в процесс почек и костного мозга. При лимфомах поражение узловое, при лейкозе - инфильтративное. Лечение опухоли приводит к разрешению изменений в почках.

Кожный паранеопластический синдром

С опухолями связан широкий спектр кожных проявлений. В большинстве случаев их причина остаётся неясной. Имеются кожные симптомы, которые специфичны для некоторых новообразований.

Пигментные нарушения и кератоз

Чёрный акантоз (acanthosis nigricans) характеризуется серо-коричневыми гиперпигментированными бляшками, которые чаще всего появляются на шее, в подмышечной области, на сгибательных поверхностях конечностей. Различают 4 группы - злокачественный, наследственный, эндокринный и идиопатический. Злокачественная форма характеризуется быстрым прогрессированием, сильным зудом. Встречается с одинкавой частотой у мужчин и женщин и обычно связан с аденокарциномой ЖКТ, раком желудка, лёгких, яичника. Патогенез остаётся неизвестным.

Пальмарное рубцевание (tripe palms) - характеризуется утолщением ладоней, вельветовой поверхностью и гиперпигментацией. Обычной сочетается с чёрным акантозом и встречается при раке лёгкого и желудка.

Меланоз - вызывается анормальным отложением меланина и характеризуется диффузной гиперпигментацией. Обычно локализуется на открытых частях тела. Гистологически обнаруживают гранулы меланина в меланоцитах и дерме. Меланоз может быть при опухолях, секретируемых АКТГ. Очень похож на гемохроматоз.

Симптом Лезера-Трелата - характеризуется появлением себорейного кератоза. Основная причина - это рак желудка. Также может быть при раке груди, при лимфомах.

Акрокератоз или симптом Базекса - характеризуется симметричным псориатоформным акральным гиперкератозом. Встречается при чешуйчато-клеточном раке пищевода, шеи и головы. Причина - продукцию перекрёстных АГ к опухоли и базальном мембране, синтез факторов роста (например, инсулиноподобный фактор роста-1).

Болезни Педжета характеризуется эритематозным кератозом вокруг ареолы, соска и связан с раком груди. Экстрамаммарная болезнь Педжета характеризуется эритематозным экссудативным дерматитом и локализуется в области промежности, гениталий. Гистологически болезнь Педжета характеризуется крупными бледными клетками в эпидермисе и плюс-тканью. В 50% случаев экстрамаммарная болезнь Педжета связана с каким-либо нововобразованием.

Нейтрофильный дерматоз

Синдром Свита характеризуется лихорадкой, нейтрофилией и появлением эритематозных болзненных бляжек, обычно на шее, верхних конечностях, лице. Морфологически в них обнаруживают дифференцированные нейтрофилы. Обычно встечается при остром миелобластном лейкозе. Этиология - предполагается гиперчувствительность. Для лечения используют ГКС.

Эритемы

Спиралевидная эритема - выглядит как дерево на спиле. Встречается при опухолях лёгких, груди, ЖКТ.
При глюкагономе встречается некротизирующая мигрирующая эритема.

Эндокринные и метаболические поражения

Системный нодулярный панникулит (некроз подкожножировой клетчатки) - характеризуется появлением фиолетовых узелков. Встречается при опухолях поджелудочной железы. Может сопровождатся полиартралгией, лихорадкой, эозинофилией. Подобное поражение встречается при панкреатите вследствие высвобождения в сыворотку панкреатических ферментов (лидазы, амилазы, трипсина).

Синдром Кушинга характеризуется багровыми стриями, гиперпигментацией, телеангиэктазиями, атрофией кожи и лёгким гирсутизмом. Синдром Кушинга встречается при секреции АКТГ при мелкоклеточном раке лёгкого, раке ЩЖ, раке яичек и др.

Синдром Адисона - характеризуется генерализованной гиперпигментацией, особенно в области ран, местах давления и трения. Синдром встречается при недостаточности глюкокортикостероидов и опухолях надпочечников.

Буллёзные и уртикарные поражения

Параенеопластический пемфигоид чаще встречается при В-клеточных пролиферативных заболеваниях (лимфомах, хроническом лимфоцитарном лейкозе, болезни Кастлмана, тимоме, макроглобулинемии Вальденстрема). У пациентов развиваются блезненные буллёзные язвы. Часто вовлекаются внутренние органы, 30% умирает от дыхательной недостаточности. У пациентов с паранеопластическим пемфигоидом вырабатываются антитела к десмоглеину 1 и 3, что приводит к акантолизу. Течение болезни имеет прогрессирующий характер. Применяют кортикостероиды, циклоспорин и циклофосфамид.

При лимфомах встречается буллёзный пемфигоид.

При аденокарциномах толстой кишки, урогенитального тракта и лимфомах может встречаться синдром Муира-Торра, который характеризуется неоплазией сальных желез.

Смешанные поражения

Приобретённый ихтиоз характеризуется генерализованной сухостью, гиперкератозом ладоней и подошв. Обычно связан с <