Заявление о конфликте интересов

Sandoz.com

Паоло Бек-Пеккос, дипломированный врач

Отделение эндокринологии и диабетологии, Кафедра медицинских наук,

Научно-исследовательское и лечебное учреждение «КА Гранда Оспедале Маджоре Поликлинико», Милан, Италия

Франческо Минуто, дипломированный врач

Отделение внутренней медицины Университета Генуи, Италия

Альфонсо Леаль-Серро, дипломированный врач

Институт биомедицины в Севилье (IBiS), университетская больница Вирген дель Росио, Севилья, Испания

Гюнтер Сталла, дипломированный врач

Институт психиатрии имени Макса Планка, отделение внутренней медицины, эндокринологии и клинической биохимии, Мюнхен, Германия

Паоло Бек-Пеккос, Франческо Минуто, Альфонсо Леаль-Серро, Mаркус Забрански и

Гюнтер Сталла

Краткое содержание:

Цель:Описание обоснования и дизайна исследования PATRO с участием взрослых пациентов, постмаркетингового мониторингового исследование эффективности и безопасности соматропина (Омнитроп®) в лечении взрослых пациентов с дефицитом гормона роста (ДГР).

Методы:ИсследованиеPATRO Adults - наблюдательное, многоцентровое, открытое, лонгитюдное, неинвазивное исследование будет проводиться в больницах и специализированных эндокринологических клиниках нескольких стран Европы. Основной целью исследования является оценка безопасности и эффективности препарата Омнитроп® в лечении взрослых пациентов в условиях рутинной клинической практики. Для исследования подходят взрослые пациенты мужского и женского пола, которые получают лечение препаратом Омнитроп® и подписали информированное согласие на участие в данном исследовании. Пациенты, которые до начала лечения препаратом Омнитроп® принимали другой препарат гормона роста человека (ГРЧ), также подходят для включения в исследование. Оценка эффективности будет основываться на анализе следующих данных: уровень инсулиноподобного фактора роста-1 внутри скорректированных по возрасту и полу нормальных диапазонов; данные антропометрических измерений (масса тела, окружность талии, общая масса жировой ткани, безжировая масса тела, общее количество воды в организме); липиды; влияние на такие факторы риска развития сердечнососудистых заболеваний как метаболизм глюкозы, артериальное давление и маркеры воспаления (например, С-реактивный белок); и качество жизни. Все нежелательные явления будут отслеживаться и регистрироваться. Особое внимание будет уделяться следующим аспектам: долгосрочная безопасность, регистрация возникновения злокачественных опухолей, появление и клиническое значение антител против рекомбинантного фактора роста человека, частота, серьезность и продолжительность гипергликемии и развитие диабета на фоне лечения препаратом Омнитроп®.

Заключения:Исследование PATRO Adults - широкомасштабное, продолжительное, постмаркетинговое мониторинговое исследование, которое позволит расширить базу данных по безопасности препарата Омнитроп®, а также дополнить имеющуюся информацию по препаратам рекомбинантного фактора роста человека. Особого интереса заслуживает то, что исследование предоставит важную информацию о влиянии продолжительной заместительной терапии препаратами гормона роста на развитие сахарного диабета, рецидив/возобновление роста гипоталамо-гипофизарной опухоли и злокачественной опухоли de novo или рецидив других (не гипоталамо-гипофизарных) опухолей.

Ключевые слова:взрослые, дефицит гормона роста, гормон роста человека, соматропин

Введение

Дефицит гормона роста (ДГР) - широко признанное нозологически оформленное заболевание взрослых, которое ведет к нарушению субстратного метаболизма, развитию аномалий состава тканей тела, нарушениям физического развития и психосоциальной дезадаптации [Ho, 2007]. ДГР у взрослого может персистировать с детского возраста или быть приобретенным [Molitch et al. 2011]. Чаще всего приобретенный ДГР у взрослых - это результат структурных поражений или травмы, но, в очень редких случаях, ДГР может быть идиопатическим заболеванием.

 

Все взрослые с медицински подтвержденной тяжелой формой ДГР подходят для заместительной терапии препаратом ГР, и целью лечения является устранение метаболических, функциональных и психологических нарушений, ассоциированных с ДГР у взрослых [Ho, 2007; Molitch et al. 2011]. Исследование призвано продемонстрировать пользу заместительной терапии препаратом ГР в плане улучшения состава тканей тела, способности переносить физическую нагрузку, целостности скелета, липидного профиля крови и качества жизни [Molitch et al. 2011].

Существуют два руководства по клинической практике, определяющие протокол диагностирования и лечения взрослых пациентов с ДГР [Ho, 2007; Molitch et al. 2011]. Оба руководства рекомендуют назначать индивидуальные терапевтические дозы в зависимости от массы тела пациента и корректировать их в зависимости от уровня инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) в сыворотке крови и от наличия или отсутствия нежелательных явлений. Также для оценки ответа на лечение рекомендуется проводить мониторинг биохимического состава крови, состава тканей тела и качества жизни [Ho, 2007].

Согласно руководствам по клинической практике, риски, связанные с лечением препаратами ГР, имеют низкий уровень вероятности[Molitch et al. 2011]. Тем не менее для подтверждения долгосрочной безопасности данной терапии в условиях рутинной клинической практики требуется провести широкомасштабные клинические исследования, особенно принимая во внимание его диабетогенный потенциал. Для лечения взрослых пациентов с ДГР одобрено несколько препаратов рекомбинантного гормона роста человека (ГРЧ), в том числе Омнитроп® (соматропин производства компании «»Сандоз Биофармасьютикалз»). Омнитроп® - это биоподобный препарат, который в 2007 году был одобрен Европейским агентством по оценке лекарственных средств (EMA) на основании показателей качества, безопасности и эффективности, сравнимых с таковыми контрольного препарата Генотропин® («Пфайзер») [EMA, 2008a]. В данной фармакопейной статье приведено описание обоснования и дизайна исследования PATRO Adults, постмаркетингового монитоингового исследования долгосрочной эффективности и безопасности соматропина (Омнитроп®) в лечении взрослых пациентов с ДГР. Данное исследование является частью плана постмаркетингового фармаконадзора за безопасностью препарата Омнитроп® и, следовательно, отвечает нормативным требованиям спонсора исследования. Исследование позволяет расширить базу данных по безопасности препарата Омнитроп®, а также дополнить существующую информацию по всем препаратам рекомбинантного ГРЧ.

Дизайн исследования

PATRO Adults - наблюдательное, многоцентровое, открытое, лонгитюдное, неинвазивное исследование. Исследование будет проводиться в больницах и специализированных эндокринологических клиниках в нескольких странах Европы. Всем терапевтам, которые работают в участвующих в исследовании странах и назначают своим пациентам Омнитроп®, будет предложено включать в исследование подходящих пациентов. Основная цель исследования заключается в сборе и анализе данных по безопасности и эффективности препарата Омнитроп® в лечении взрослых пациентов в условиях рутинной клинической практики, с особым вниманием на риск развития непереносимости глюкозы и диабета и нормализацию уровня ИФР-1.

Также будет проводится мониторинг популяции пациентов по другим аспектам безопасности и эффективности, связанным с лечением препаратом Омнитроп®, включая: возникновение злокачественных опухолей и рецидивы опухолей гипофиза/гипоталамуса: влияние на сердечнососудистые факторы риска, связанные с ДГР; влияние на состав тканей тела; влияние на параметры обмена веществ в костной ткани, связанного с ДГР; качество жизни; характеристики взрослых пациентов, получающих лечение препаратом Омнитроп® (например, возраст, пол); и характеристики лечения взрослых пациентов препаратом Омнитроп® (например, дозировки).

Популяция исследования

Для исследования подходят пациенты мужского и женского пола (минимальный возраст 15 лет), которые получают лечение препаратом Омнитроп® и подписали информированное согласие на участие в данном исследовании. Для включения в исследование также подходят пациенты, которые до начала лечения препаратом Омнитроп® получали лечение другим препаратом ГРЧ.

В исследование должно быть включено минимум 1 500 пациентов. Но так как ДГР у взрослых встречается редко, представляется невозможным за несколько лет включить в исследование тысячи пациентов. Поэтому целевое количество было рассчитано на основании минимального рекомендованного размера базы данных для оценки дорегистрационной безопасности продуктов, предназначенных для продолжительного лечения не угрожающих жизни заболеваний [FDA, 2005], используя тройное правило для возможности проведения оценки распространенности нежелательных явлений (НЯ) 4/10,000 человеко-лет [Eypasch et al. 1995].

Лечение

Включенные в исследование пациенты будут получать лечение препаратом Омнитроп® согласно рекомендациям, изложенным в Обзоре свойств препарата, включая противопоказания, особые предупреждения и меры предосторожности при использовании [EMA, 2008b]. В случае прерывания лечения все данные, генерированные до и после прерывания лечения, будут включены в анализ с указанием причины (причин) прерывания лечения. В случае необходимости прекращения лечения все данные, генерированные до и после прекращения лечения, будут включены в анализ с указанием причины (причин) прекращения лечения. Все сопутствующие лечения (доза, дата и причина назначения лечения) также будут вноситься в индивидуальную регистрационную карту (ИРК).

 

План визитов и обследований

Все визиты, тесты и обследования будут проводиться как часть рутинной клинической практики; в рамках исследования не будет проводиться дополнительных или специальных визитов, тестов и обследований. Сбор данных будет производиться в ходе каждого рутинного визита в течение всего периода лечения препаратом Омнитроп®; в некоторых странах сбор данных будет производиться после окончания лечения препаратом Омнитроп®. Все собранные данные по каждому пациенту (визиты, данные лабораторных анализов, данные медицинских обследований и так далее) будут вноситься в ИРК два раза в год. В Таблице 1 представлен список тестов и обследований, которые будут проведены на первом визите (в начале лечения препаратом Омнитроп®), а также список тестов и обследований, которые будут проводиться на последующих визитах в рамках рутинной клинической практики.

Оценка эффективности

При ДГР у взрослых наблюдаются нарушения состава тканей тела, включая сниженные показатели безжировой массы тела и плотности минеральных веществ костной ткани, а также повышенный показатель массы жировой ткани с преобладанием центрального типа ожирения. Мышечная сила и способность переносить физическую нагрузку снижены, также распространены жалобы на плохое самочувствие и другие жалобы психологического характера. Таким образом, оценка эффективности будет основываться на анализе следующих данных: уровень ИФР-1 внутри скорректированных по возрасту и полу нормальных диапазонов; данные антропометрических измерений (масса тела, окружность талии, общая масса жировой ткани, безжировая масса тела, общее содержание воды в организме); плотность минеральных веществ костной ткани; липиды, влияние на такие сердечнососудистые факторы риска как метаболизм глюкозы, артериальное давление и маркеры воспаления (например С-реактивные белки); и качество жизни. Кроме того, собранные данные будут анализироваться для получения информации по приверженности пациентов лечению препаратом Омнитроп® и по тем характеристикам пациентов, которые связаны с хорошим ответом на лечение.

Оценка безопасности

Все НЯ, включая серьезные НЯ, будут отслеживаться и регистрироваться. Особое внимание будет уделяться следующим аспектам безопасности: долгосрочная безопасность, регистрация злокачественных опухолей и рецидивов гипоталамо-гипофизарных опухолей, появление и клиническое значение антител против рекомбинантного ГРЧ, распространенность, тяжесть и продолжительность гипергликемии и развитие диабета на фоне лечения препаратом Омнитроп®.

Сбор данных и анализ данных

Из первичных документов исследователи будут переносить данные в электронную веб-систему сбора данных (Рисунок 1). Все электронные ИРК будут проверяться ответственным терапевтом, после чего подрядная исследовательская организация проведет централизованный мониторинг собранных данных. Современная электронная система сбора данных легка в использовании и навигации, введенные в систему данные сохраняются автоматически. Система также включает установки автоматической проверки вводимых данных, что обеспечивает качество собранных данных; для всех данных, которые не укладываются в заданный диапазон той или иной категории, система автоматически запрашивает дополнительное подтверждение на ввод. Помимо этого система включает установку на автоматическое распознавание наличия метаболического синдрома по введенным значениям различных компонентов (окружность талии, уровень липидов в крови, артериальное давление и уровень глюкозы в крови, измеренный натощак). Кроме того, если введенное в базу данных показание для назначения сопутствующего лечения относится к возможным НЯ, система автоматически запрашивает более подробную информацию по этому случаю.

Данные всех включенных в исследование пациентов, которые получили, по меньшей мере, одну дозу препарата Омнитроп®, будут включены в анализ безопасности и эффективности. Описание постоянных параметров (например, возраст, масса тела, окружность талии) и категориальных параметров (например, пол) будет производиться с использованием метода дескриптивной статистики. Оценка диабетогенного потенциала препарата ГР, распространенности злокачественных опухолей и других НЯ будет производиться с использованием метода распределение Пуассона.

Обсуждение

Исследование PATRO Adults - постмаркетинговое мониторинговое исследование, разработанное для надлежащего документирования данных по безопасности и эффективности продолжительного лечения взрослых пациентов препаратом Омнитроп® в условиях рутинной клинической практики. Возможная связь между лечением препаратом ГР и развитием сахарного диабета (СД) является важным аспектом безопасности данной заместительной терапии. В ходе широкомасштабного педиатрического исследования с участием детей, которые получали лечение препаратом ГР, отмечалось шестикратное увеличение частоты СД 2 типа (Т2СД), и авторы исследования предположили, что препараты ГР могут ускорять возникновение диабета у пациентов с предрасположенностью к данному заболеванию [Cutfield et al.2000]. У взрослых пациентов с ДГР также наблюдаются признаки нарушений на уровне обмена веществ, которые схожи с признаками, характерными для метаболического синдрома [Johansson and bengtsson, 1999], который является серьезным предиктором риска развития Т2СД. Данные других наблюдательных исследований с участием пациентов, получавших лечение препаратами рекомбинантного ИФР, указывают на то, что распространенность метаболического синдрома среди пациентов с ДГР (40 - 50 %) выше, чем среди представителей общей популяции (20 - 30 %) [Attanasio et al. 2010; Verhelst et al. 2011].

Таблица 1.План визитов и обследований.

Параметр (если применимо/ если тест проведен	1-й визит (/исходные показатели/ начало лечения)	Последующие визиты (интервалы между визитами определяются рутинной клинической практики)
Информированное согласие	x
Дата визита	x	x
Данные пациента (пол, ДР)	x	ДР нужна для идентификации пациента
Диагноз (дата, этиология)	x
Дефицит других гормонов	x
Анамнез и медицинская история	x
Наследственность	x
Половое созревание (дата наступления, менархе)	x
Табакозависимость	x	x
Радиотерапия	x
Гомеостаз глюкозы	x	x
Сколиоз	x	x
Остеопороз	x	x
Исследование сердечнососудистой системы	x	x
Ранее выявленные, текущие и хронические заболевания, связанные с ДГР	x
Текущее медикаментозное лечение/сопутствующее лечение	x	x
Ранее проведенное лечение препаратами ГР	x
Рост	x
Масса тела	x	x
Окружность талии и бедер	x	x
Общее медицинское обследование	x	x
Основные показатели состояния организма	x	x
Состав тканей тела	x	x
Остеоденситометрия	x	x
Офтальмологическое обследование	x	x
Электрокардиограмма	x	x
Результаты КТ, МРТ и УЗИ	x	x
Гематология	x	x
Биохимия крови	x	x
Метаболизм глюкозы / ОТТГ	x	x
НОМА-индекс	x	x
Липидный профиль, измеренный натощак	x	x
Уринализис	x	x
Гормоны (щитовидной железы, половые, адренальные)	x	x
Определение ИФР-1, БСИФР-3	x	x
Определение антител против ГРЧ	x	x
Тест (тесты) со стимуляцией секрета ГР	x
Спонтанная секреция ГР	x
Доза препарата Омнитроп®	x	x
Нежелательные явления		x
Прекращение лечения (причины)		x
Оценка качества жизни*	x	x
*Проводится в некоторых странах, КТ - компьютерная томография; ДР - дата рождения; ГР - гормон роста; ГРЧ - гормон роста человека; НОМА-индекс - оценка гомеостатической модели: ИФР - инсулиноподобный фактор роста; БСИФР - белок, связывающий инсулиноподобные факторы роста; МРТ - магнитно-резонансная томография; ОТТГ - оральный тест на толерантность к глюкозе; КЖ - качество жизни.

Рисунок 1. Примеры веб-страниц для регистрации электронных данных

В ходе одного исследования отмечалось, что, несмотря на то, что заместительная терапия не оказала никакого влияния на показатель распространенности, исходный показатель статуса метаболического синдрома и ожирение были мощными предикторами развития метаболического синдрома через 3 года применения препаратов ГР [Attanasio et al. 2010]. С другой стороны, заместительная терапия препаратами ГР снижает массу жировой ткани в области живота и, следовательно, может улучшить резистентность к инсулину и гомеостаз глюкозы у взрослых пациентов с ДГР [Monson et al. 2000]. Этот результат был документально подтвержден в ходе нескольких исследований [Svensson et al. 2002], но не нашел подтверждения в ходе других исследований [Arwert et al. 2005]. Совсем недавно появились данные о повышении риска развития Т2СД у взрослых пациентов с ДГР, получавших заместительное лечение препаратами ГР [Attanasio et al. 2011]; с этими результатами согласуются данные педиатрического исследования, в ходе которого было установлено, что повышенный риск развития СД в большей степени обусловлен предрасположенностью к развитию диабета (например, наличие метаболического синдрома или ожирение), чем самим лечением препаратами ГР. Исследование PATRO Adults предоставит дополнительную информацию, которая поможет лучше понять связь между лечением взрослых пациентов с ДГР препаратами ГР и развитием диабета.

Как препараты ГР, так и препараты ИФР-1 оказывают митогенное действие. Поэтому лечение препаратами ГР потенциально может увеличивать риск развития раковой опухоли или быть причиной рецидива/возобновления роста гипоталамо-гипофизарных опухолей, ответственных за большинство случаев гипопитуитаризма, отмечаемого у взрослых пациентов с приобретенным ДГР, и образования раковых опухолей de novo. Данные относительно небольших исследований заставляют предположить, что заместительная терапия препаратами ГР не увеличивает риска рецидива или возобновления роста гипоталамо-гипофизарных опухолей [Hatrick et al. 2002; Frajese et al. 2001; Jostel et al. 2005; Arnold et al. 2009].

 

В ходе исследования случай-контроль 55 пар сходных субъектов, наблюдение за которыми велось в течение примерно 5 лет, также не было выявлено никаких доказательств того, что лечение препаратами ГР увеличивает риск рецидива или возобновления роста опухоли [Buchfelder et al. 2007]. Исследование PATRO Adults благодаря более обширной когорте пациентов и большей продолжительности наблюдательного периода дополнительно предоставит важную информацию по риску рецидива или возобновления роста опухоли.

Также нет никаких доказательств того, что заместительное лечение взрослых пациентов препаратами ГР увеличивает риск образования раковой опухоли de novo или рецидива других (не гипоталамо-гипофизарных) опухолей [Svensson and Bengtsson, 2009; Child et al. 2011]. Но для того, чтобы сделать окончательные выводы по потенциальному долгосрочному риску требуется провести исследования с более продолжительным периодом наблюдения, и исследование PATRO Adults предоставит важную информацию по данному вопросу.

Итак, исследование РATRO Adults - это широкомасштабное, продолжительное, постмаркетинговое мониторинговое исследование, которое позволит расширить базу данных по безопасности препарата Омнитроп®, а также предоставит дополнительную информацию по всем препаратам рекомбинантного ГРЧ. Что особенно важно, данное исследование предоставит важную информацию по влиянию продолжительной заместительной терапии препаратами ГР на риск развития СД, рецидива/возобновления роста гипоталамо-гипофизарных опухолей и образование злокачественных опухолей de novo или рецидивы других (не гипоталамо-гипофизарных) опухолей.

Благодарность

За помощь в подготовке документации по данному исследованию, которую оказал Тони Рирдон из компании «Спирит Медикал Коммьюникейшнз Лтд.» и спонсорскую помощь компании «Сандоз Биофармасьютикалз» («Сандоз Интернешнл ГмбХ»).

Спонсоры

Данное исследование спонсируется компанией «Сандоз Биофармасьютикалз».

Заявление о конфликте интересов

П. Бек-Пеккос получал гранд на проведение исследования от компании «Пфайзер» и оплату лекций от компаний «Эли Лилли» и «Сандоз». Ф. Минуто получил грант на проведение исследования от компаний «Сандоз», «Ипсен» и «Пфайзер». A. Лил-Серро и Г. Сталла о конфликте интересов не заявляют. М. Забрански является сотрудником компании «Сандоз».

Список литературы

Амольд Дж., Амольд Д., Марланд А., Каравитаки Н. и Васс Дж. (2009) «Заместительная терапия препаратами гормона роста у пациентов с нефункционирующей аденомой гипофиза, на которой была проведена автономная хирургическая операция, не повышает риск рецидива опухоли». Журнал «Клиническая эндокринология» 70: 435–438.

Арверт Л., Росс Дж.К., Липс П., Твиск Дж.У., Манолиу Р.А. и Дрент М.Л. (2005) «Результаты применения 10-летней заместительной терапии препаратами гормона роста (ГР) у взрослых пациентов с дефицитом ГР». Журнал «Клиническая эндокринология» 63: 310–316.

 

 

Аттанасио А.Ф., Джанг Г., Мо Д., Чансон П., Буйон Р., Хо К.К. и другие (2011) «Распространенность и частота развития сахарного диабета у взрослых пациентов, которым проводится заместительное лечение препаратами гормона роста для устранения дефицита гормона роста: мониторинговый анализ базы данных». Журнал «Клиническая эндокринология и метаболизм» 96: 2255–2261.

Аттанасио А.Ф., Мо Д., Эрфурс Э.М., Тан М., Хо К.К., Кляйнберг Д. и другие (2010) «Распространенность метаболического синдрома среди взрослых пациентов с дефицитом гипофизарного гормона роста (ГР) до и после проведения заместительной терапии препаратами ГР». Журнал «Клиническая эндокринология и метаболизм» 95: 74–81.

Бухфельдер М., Канн П.Г., Вюстер К., Туши Ю., Саллер Б., Брабант Г. и другие (2007) «Влияние заместительного лечения взрослых пациентов с ДГР препаратами ГР на уровень рецидивов гормонально неактивных гипофизарных аденом: исследование случай-контроль». Европейский журнал «Эндокринология» 157: 149–156.

Чайлд К.Дж., Зиммерман А.Г., Вудманси У.У., Грин Д.М., Ли Дж.Дж,, Джанг Г. и другие (2011) «Оценка первичных раковых опухолей у гипопитуитарных взрослых пациентов после лечения препаратами ГР: анализ данных, полученных в ходе исследования Hypopituitary Control and Complications Study». Европейский журнал «Эндокринология» 165: 217–223.

Катфилд У.С., Уилтон П., Беннмаркер Г., Альбертссон-Викланд К., Чейтлэйн П., Ранке М.Б. и другие (2000) «Частота развития сахарного диабета и сниженная переносимость глюкозы у детей и взрослых, получающих лечение препаратами гормона роста». Журнал «The Lancet» 355: 610–613.

EMA (2008a) «Европейский отчет по оценке лекарственного препарата Омнитроп®». Доступен на : http://www.ema. europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_ Scientific_Discussion/human/000607/WC500043692. pdf [доступ получен 3 февраля 2012].

EMA (2008b) «Обзор свойств препарата Омнитроп®». Доступен на: http://www.ema. europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_ Product_Information/human/000607/WC500043695. pdf [доступ получен 3 февраля 2012].

Эйпаш Э., Леферинг Р., Кум К.К. и Троидл Г. (1995) «Вероятность развития ранее не отмеченных нежелательны явлений: статистическое напоминание». «Британский медицинский журнал» 311: 619–620.

FDA (2005) Руководство для отрасли. Дорегистрационная оценка риска. Март 2005 года. Доступно на: http:// www.pharmacoepi.org/riskmgmt/fda_premarketing_ ra_050324.pdf [доступ получен 3 февраля 2012].

 

Фрахесе Г., Дрейк М.М., Лоурейро Р.А., Эвансон Дж., Койт Д., Вуд Д.Ф. и другие (2001) «Мониторинговая визуализация гипоталамо-гипофизарной области у пациентов, которые в течение продолжительного времени получают заместительное лечение препаратами ГР». Журнал «Клиническая эндокринология и метаболизм» 86: 5172–5175.

Хатрик А.Г., Богхало П., Бингхам Дж.Б., Эйрс А.Б., Сонксен П.Г. и Рассел-Джоунс Д.Л. (2002) «Ведет ли у пациентов с дефицитом ГР заместительное лечение препаратами ГР к рецидиву или увеличению размера гипофизарной опухоли?». Европейский журнал «Эндокринология» 146: 807–811.

Хо К.К. для участников консенсусного симпозиума по дефициту ГР (2007) «Консенсусное руководство по диагностике и лечению взрослых пациентов с дефицитом ГР II: совместное заявление Общества исследования ГР, Европейского сообщества педиатрической эндокринологии, Общества детских эндокринологов им. Лоусона Уилкинса, Европейского общества эндокринологии, Японского эндокринного общества и Австралийского эндокринного общества». Европейский журнал «Эндокринология» 157: 695–700.

Йоханссон Г. и Бенгтссон Б.А. (1999) «Гормон роста и метаболический синдром». Журнал «Эндокринологические исследования» 22(5-е Приложение): 41–46.

Джостел А., Мукхерджи А., Хульсе П.А. и Шейлет С.М. (2005) «Заместительное лечение взрослых пациентов препаратами гормона роста и нейровизуализация в рамках наблюдения за больными, выжившими после опухоли головного мозга». Журнал «Клиническая эндокринология» 62: 698–705.

Молитч М.Э., Клеммонс Д.Р., Малозовски С., Марриам Г.Р. и Ванс М.Л. (2011) «Оценка и лечение дефицита гормона роста у взрослых: руководство по клинической практике Эндокринного общества». Журнал «Клиническая эндокринология и метаболизм» 96:1587–1609.

Монсон Дж.П., Бенгтссон Б.А., Абс Р., Фельдт-Расмуссен Ю. и Вюстер К. (2000) «Может ли лечение препаратом гормона роста быть причиной развития сахарного диабета?». Журнал «The Lancet» 355: 1728–1729.

Свенссон Дж. и Бенгтссон Б.А. (2009) «Аспекты безопасности заместительной терапии препаратами ГР». Европейский журнал «Эндокринология» 161: S65–S74.

Свенссон Дж., Фоувелин Дж., Ландин К., Бенгтссон Б.А. и Йоханссон Дж.О. (2002) «Результаты семилетнего заместительного лечения препаратами ГР повышенной чувствительности к инсулину у взрослых пациентов с дефицитом ГР». Журнал «Клиническая эндокринология и метаболизм» 87: 2121–2127.

Ферхельст Й., Маттсон А.Ф., Лугер А., тунандер М., Гот М.И., Кольтовска-Хеггстрем М. и другие (2011) «Распространенность и характеристики метаболического синдрома среди 2 479 гипопитуитарных пациентов с приобретенным дефицитом ГР до применения заместительной терапии препаратами ГР: анализ KIMS». Европейский журнал «Эндокринология» 165: 881–889.

Добро пожаловать на SAGE journals Оnline http://tae.sagepub.com SAGE journals