Структура и формирование кости

Остеогенез

Первично синтез костной ткани начинается с образования хряща, в котором органический компонент затем частично замещается минеральным.

Синтез органических компонентов хрящевой ткани осуществляется остеобластами. Они синтезируются и выделяются в межклеточный матрикс молекулы тропоколлагена 1, протеогликаны и гликозаминогликаны. В межклеточном матриксе молекулы тропоколлагена 1 последовательно формируют микрофибриллы, затем фибриллы, которые созревают и агрегируются в коллагеновые волокна. В фибриллах молекулы тропоколлагена располагаются со смещением на ¼.

Протеогликаны связываясь с коллагеновыми волокнами в белок-полисахаридные комплексы, повышают их растяжимость и степень набухания.

Расположение тропоколлагеновых молекул Знаки ► и О указывают соответственно С- и N-концы отдельных молекул тро­поколлагена. Ступенчатое расположение моле­кул тропоколлагена в нормальной фибрилле коллагена; начало каждой молекулы тропоколлагена смещено приблизительно на 1/4 ее длины относительно сосед­них молекул.

Для превращения хрящевой ткани в костную, остеобласты, секретируют в межклеточное вещество щелочную фосфатазу и пирофосфатазу. Щелочная фосфатаза разрушает глицерофосфаты, а пирофосфатаза пирофосфаты, что вызывает локальное повышение концентрации РО₄^3-. Также остеобласты концентрируют в митохондриях и секретируют наружу кальций. В результате происходит «пересышение» среды минеральными компонентами РО₄^3- и Са²⁺, которые с помощью остеонектина связываются с коллагеном и кристаллизуются.

Особенностью строения коллагеновых волокон заключается в том что, между концом одной молекулы тропоколлагена и началом другой имеется небольшое пространство. Это пространство является центром нуклеации - в нем минеральные компоненты пересыщенной среды с помощью остеонектина образуют кристаллы гидроксиаппатита. Со временем кристаллы гидроксиапатита сами становятся цент­рами нуклеации для отложения новых кристаллов в пространстве между коллагеновыми волокнами.

В зоне кальцификации под действием лизосомальных протеиназ клеток кости происходит гидролиз белок-полисахаридных комплексов. Образующиеся полости заполняются растущими кристаллами гидроксиаппатита, в результате кристаллы «вытесняют» протеогликаны, а с ними и воду. Остеобласты, после замуровывания в костной ткани, превращаются в остеоциты.

Зрелая костная ткань сильно обезвожена (10%); коллаген в ней составляет 20% по массе и 40% по объему; остальное приходится на долю минеральной части. Эта структура пронизана выстланными клетками гаверсовыми каналами, по которым проходят крове­носные сосуды.

Образующиеся компоненты костной ткани со временем разрушаются остеокластами и заново восстанавливаются остеобластами. В норме полная смена костной ткани происходит в течение 10 лет. Активность остеобластов и остеокластов обеспечивает постоянство состава кости.

Остеолиз

Остеолиз – разрушение органических и неорганических структур костной ткани. Для разрушения минерального компонента в остеокластах активируется синтез органических кислот: лактата (в гликолизе), угольной кислоты (с участием карбоангидразы), которые растворяют гидроксиаппатит.

Для разрушения органического компонента остеокласты активируют кислые гидроксилазы лизосом, секретируют в матрикс коллагеназу.

Факторы, влияющие на метаболизм костей

Гормоны

Парат-гормон –сильно активирует остекласты и остеолиз, слабо остеобласты и остеогенез, повышает концентрацию кальция в крови.

Парат-гормон ингибирует синтез коллагена в остеобластах, стимулирует превращение остеобластов в остеоциты. Высокие дозы парат-гормона ведут к фиброзному оститу.

Кальцитриол –при высокой концентрации парат-гормона активирует остекласты и остеолиз, при низкой концентрации парат-гормона активирует остеобласты и остеогенез, повышает концентрацию кальция в крови. Стимулирует синтез кальцийсвязывающих белков. Дефицит кальцитриола – неполная кальцификация кости, остеомаляция, у детей рахит. Избыток кальцитриола – остеолиз и увеличение Са²⁺ в сыворотке крови.

Кальцитонин –подавляет выход кальция и фосфора из костей, ингибирует остеолиз, стимулирует включение кальция и фосфора в кости, активирует остеогенез, понижает концентрацию кальция в крови.

Тироксин слабо стимулирует образование кости и сильнее разрушение кости. Снижение вызывает замедление роста длинных трубчатых костей (за счет снижения активности остеобластов и торможения осификации), снижение регенерации костей.

Тестостерон. Дефицит тестостерона приводит к задержке окостенения метаэпифизарной пластинки, в результате руки и ноги становятся непропорционально длинными.

Избыток тестостерона вызывает задержку роста вследствие преждевременного диафизоэпифизарного сращения.

Эстрогены. Эстрогены блокируют образование лактата остеокластами. Дефицит эстрогенов после климакса вызывает остеопороз.

Кортикостероиды ингибируют синтез протеогликанов, вызывают деминерализацию костей, ингибируют остеогенез, активируют остеолиз.

Витамины

Витамин С – кофермент пролиноксидазы, лизиноксидазы, необходим для образования оксипролина и оксилизина в составе коллагена, что придает коллагеновым волокнам высокую механическую прочность. Необходим для синтеза хондроитинсульфатов. Дефицит витамина С ведет к остановке роста кости, нарушению кальцификации кости и снижению ее прочности.

Витамин К – кофермент карбоксилаз, обеспечивает карбоксилирование глутаминовой кислоты до γ-карбоксиглутаминовой кислоты в составе кальцийсвязывающих белков.

Витамина А – необходим для роста костей. Обеспечивает синтез хондроитинсульфатов.

Дефицит витамина А вызывает раннюю остановку роста костей, что может вызвать повреждение растущих тканей (например, остановка роста костей позвоночника приводит к сдавливанию растущих нервных корешков спин­ного мозга и ведет к нарушению функц0ионирования иннервируемых ими органов и тканей).

Избыток витамина А вызывает развитие множе­ственных переломов длинных костей их деформацию костей (обусловлено деполимеризацией и гидролизом хондроитинсульфата).

Рост скелета задерживается в условиях любой недостаточности, в том числе и при недостаточной калорийности пищи. Однако только при недостатке Са, Pн и витаминов A, D и С наблюдаются характерные поражения костей, отличные от на­блюдаемых при истощении.

Локальные химические факторы, влия­ющие на процесс минерализации, изучены неполно. Костные клетки дышат и гликолизируют, постоянно образуя молочную кислоту. Введение паратгормона увеличивает образование лактата, что может приводить к локальной деминерализации вследствие пони­жения рН. По мере растворения кристаллов кости освобождается цитрат, который затем поступает в плазму крови. Эстрогены инги-бируют образование лактата, что согласуется с данными, свиде­тельствующими об увеличении плотности костей при длительном введении эстрогенов (см. ниже).

Поскольку величина локального образования Н+ может влиять
на минерализацию и деминерализацию костей, было высказано
предположение о возможном участии в этих процессах карбоангид-
разы, которая играет важную роль при переносе или накоплении
Н+ в некоторых органах, например почках (разд. 35.2.1.3) и же­
лудке (разд. 34.10.2). Этот фермент имеется в клетках вторичной
губчатой ткани метафиза. Введение ингибиторов карбоангидразы
нефрэктомированным крысам вызывает гипокальцемию, ингиби-
рует гиперкальцемию, индуцируемую паратгормоном

(разд. 43.1.2.3), а также ингибирует гипокальцемическое действие кальцитонина (разд. 43.2.2.2). Добавление ингибиторов карбоан­гидразы к культуре костной ткани головы мышиных эмбрионов блокирует секрецию Са²⁺, индуцируемую паратгормоном. Было высказано предположение, что наряду с цитратом и лактатом (см. выше) карбоангидраза, участвуя в процессе секреции Н⁺, может существенно влиять на приток Са²⁺ в костные клетки и выход его из них. В связи с этим следует отметить, что не наблю­дается адекватной корреляции между интенсивностью образова­ния этих двух кислот и размером наблюдаемой деминерализации. Некоторые простагландины (гл. 19), например PGEi, заметно ускоряют выход Са²⁺ из кости. Ингибиторы биосинтеза простаглан-динов, например ацетилсалициловая кислота, снимают этот эффект простагландинов (гл. 19). Деминерализация костей происходит также при введении кортикостероидов (гл. 45) вследствие их ингибирующего действия на синтез протеогликанов.

Роль паратгормона

Паратгормон, гормон паращитовидных желез (гл. 43), играет важную роль в регуляции метаболизма Са и Pi. Действительно, скорость секреции паратгормона обратно пропорциональна [Са²⁺] в сыворотке. Повышение [Са²⁺] происходит в результате действия гормона на кишечник, кости и почки. Следовательно, система ре­гуляции внеклеточной [Са²⁺] функционирует по принципу обрат­ной связи. В гл. 43 рассмотрены состояния, возникающие при не­достаточности паращитовидных желез, а также при введении из­быточных количеств препарата паратгормона. Паратгормон ин­гибирует реабсорбцию Pi в почечных канальцах, что приводит кпонижению [PJ в плазме. Введение гормона вызывает вначале деполимеризацию агрегатов протеогликанов в менее плотных ча­стях костей, а затем наблюдается постепенное исчезновение кри­сталлической структуры и матрикса; при этом в плазме появляют­ся кислые гликопротеиды. Эти наблюдения позволяют предполо­жить, что метаболический эффект паратгормона в определенной мере опосредуется его действием на остеоциты, которые в свою очередь оказывают регулирующее влияние на структуру матрикса кости.

Паратгормон активирует связанную с мембраной костных кле­ток аденилатциклазу и увеличивает поступление Са²⁺ в эти клетки. Увеличение внутриклеточной [Са²⁺] в костных клетках приводит к следующим основным эффектам: 1) активации 'клеточных систем, участвующих в рассасывании кости; 2) ускорению превращения клеток-предшественников в остеобласты и остеокласты; 3) инги-бированию синтеза коллагена остеобластами.

39.2.5. Роль кальцитонина"

В регуляции метаболизма Са и Pi участвует еще один гормон— кальцитонин (гл. 43). Его влияние на [Са²⁺] в сыворотке прямо противоположно действию паратгормона. Кальцитонин стимулирует перенос Са и Pi из крови в кости, ускоряет отложение Са²⁺ и ингибирует его выход из костей. Скорость секреции каль­цитонина изменяется пропорционально [Са²+] в сыворотке крови (гл.43).

Многие эффекты, наблюдаемые при действии кальцитонина, мо­гут быть объяснены понижением внутриклеточной [Са²⁺], Перво­начальный эффект действия гормона проявляется в стимулирова­нии выхода Са²⁺ из кости. В то же время кальцитонин может блокировать рассасывание кости, вызванное паратгормоном или «сАМР. Эти данные позволяют предположить, что кальцитонин 'Оказывает двоякое влияние на костные клетки^ С одной стороны, он активирует кальциевый насос в плазматической мембране кле­ток, что способствует выходу Са²⁺ из клетки. С другой стороны, гормон прямым или косвенным образом стимулирует поглощение Са²⁺ митохондриями. В итоге оба воздействия приводят к сниже­нию {Са²⁺] в цитоплазме.

Влияние кальцитонина в некоторой степени опосредуется также эгочками; гормон ускоряет протекание в этой ткани конечной ста­дии превращения витамина D в 1,25-диоксихолекальциферол, ак­тивную форму витамина D, участвующую в метаболизме Са.

Таким образом, паратгормон, кальцитонин и диоксихолекаль-циферол образуют гомеостатический механизм, осуществляющий регуляцию метаболизма Са и Pi.