Фактор некроза опухоли (ФНО, TNF — tumor necrosis factor)

ЛЕКЦИЯ 12

ТЕМА: ОСНОВНЫЕ ФОРМЫ ИММУННОГО ОТВЕТА.

ИММУНОДИАГНОСТИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ И МЕТОДЫ.

Врожденный иммунитет

Врожденный иммунитет обусловлен неспецифическими факторами защиты (резистентности) организма, которые участвуют в неспецифической, доиммунной защите организма. Он отличается малой специфичностью и быстротой действия. В дальнейшем к врожденному иммунитету присоединяется приобретенный иммунитет: действуя синхронно, они усиливают друг друга.

При внедрении микробов происходит их разрушение в результате действия антимикробных пептидов, лизоцима, бета-лизина и активирования комплемента по альтернативному и лектиновому путям активации. Активированные компоненты комплемента привлекают фагоциты в участок внедрения микробов. Через 4 -6 ч после внедрения микробов начинает действовать ранний индуцибельный ответ (в течение 96 ч) вследствие выделения активированными макрофагами, нейтрофилами и дендритными клетками цитокинов. В свою очередь цитокины активируют другие клетки иммунной системы, которые также продуцируют цитокины.

Врожденный иммунитет, кроме барьерной функции поверхностных покровов, обеспечивают:

комплемент, фагоцитоз и макрофаги, опсонины, антимикробные пептиды, белки теплового шока, естественные киллеры (NK- клетки), цитокины и нормальная микрофлора человека.

Комплемент(лат. complementum — дополнение) — система более 20 сывороточных белков, которые находятся в крови в неактивном состоянии и, при наличии в организме чужеродного антигена, могут каскадно последовательно активироваться. Известны классический, альтернативный и

лектинозависимый пути активации комплемента.

Большинство белков комплемента — неактивные проферменты, которые активируются после протеолиза. Компоненты комплемента обозначают буквой «С» (Complement) и цифрой, а продукты расщепления компонентов комплемента — малой латинской буквой (СЗа, СЗЬ, С4Ь и др.).

Они реагируют в следующем порядке: Cl, С4, С2, СЗ, С5, С6, С7, С8 , С9, образуя активированные компоненты.

Классический путь активации комплемента начинается с присоединения С1 к комплексу антиген—антитело. Комплементсвязывающей активностью обладают антитела классов G и М. Причем С1 присоединяется к двум рядом расположенным молекулам IgG или к одной молекуле Ig M. К комплементсвязывающим участкам Fc-фрагментов иммуноглобулинов последовательно присоединяются Cl, образуя активированный комплекс. Это ведет к протеолизу сывороточного белка С4 с образованием СЗ-конвертазы классического пути. С4 катализирует протеолиз белка С3. С5-конвертаза синтезируется как конечный продукт

классического пути активации комплемента. Дальнейшая активация

комплемента приводит к образованию мембраноатакующего комплекса.

Альтернативный путь активации комплемента развивается в результате активации системы комплемента компонентами микробов или агрегатами белков. Вначале активируются СЗ и факторы В, D, Р, Н с образованием СЗ/С5-конвертаз (протеаз) альтернативного пути.

Лектиновый путь активации комплемента инициируется маннозосвязывающим белком (МСБ) — лектином крови, структурным аналогом Clq, или фиколинами. Маннозосвязывающий белок связывается с маннозой поверхности микробной клетки с последующим расщеплением С4-, С2-компонентов комплемента и образованием СЗ-конвертазы классического пути. Фиколины соответственно связываются с N-ацетил-глюкозамином.

Мембраноатакующий комплекс. Образовавшиеся С5-кон-

вертазы классического пути и альтернативного пути активации комплемента расщепляют С5-компонент на фрагменты. Фрагмент С5 связывает С6, С7-компоненты комплемента. Образуется гидрофобный комплекс , который встраивается (с помощью С7) в мембрану клетки. Далее С8 - и С9-компоненты комплемента связываются с комплексом С5,6,7, образуя комплекс (С5-С9-комплекс). С9 формирует полимерные комплексы, содержащие до 14 мономерных С9-молекул. Таким образом, формируется мембраноатакующий комплекс (МАК), состоящий из компонентов комплемента, которые внедряются в мембрану клетки и образуют канал (пору) диаметром 10 нм. Многочисленные МАК-комплексы приводят к разрушению клеток.

Фагоцитоз— поглощение фагоцитом корпускул, микробов или макромолекулярных комплексов. Клетки-фагоциты: гранулоциты (нейтрофилы, эозинофилы, базофилы) и моноциты/макрофаги. Фагоцитоз усиливают опсонины, обволакивающие объект фагоцитоза.

Фагоциты выходят за пределы кровотока в сторону хемотаксических факторов — хемоаттрактантов, например, С5а и компонентов микробов. Моноциты составляют 5-10 %, а нейтрофилы 60-70 % лейкоцитов крови. Моноциты находятся в кровотоке около 12 ч. Поступая в ткань, моноциты формируют популяцию тканевых макрофагов: макрофаги соединительной

ткани (гистиоциты), звездчатые клетки печени (купферовские клетки); остеокласты костной ткани, альвеолярные, плевральные и перитонеальные макрофаги, а также микроглия ЦНС, синовиальные клетки (тип А) и др.

Основные функции макрофага: фагоцитоз, презентация антигена Т-лимфоцитам, секреция цитокинов и повреждение клеток-мишеней (спонтанная и антителозависимая цитотоксичность). Макрофаги выполняют защитную функцию (врожденный иммунитет) еще до взаимодействия с другими иммунокомпетентными клетками.

Активация макрофага происходит при контакте структур микробов с рецепторами передачи сигналов, а также после разрушения фагоцитируемого микроба и презентации (представлении) антигена Т-лимфоцитам при межклеточном контакте. В заключительную стадию иммунного ответа Т-лимфоциты выделяют цитокины (интерферон), активирующие макрофаги (приобретенный иммунитет). Активированные макрофаги вместе с антителами и активированным комплементом (СЗ) осуществляют более эффективный фагоцитоз (иммунный фагоцитоз), разрушая фагоцитированные микробы.

В иммунном ответе клетки взаимодействуют при межклеточном контакте мембранами с помощью молекул межклеточной адгезии и с помощью цитокинов.

Молекулы межклеточной адгезии: селектины, интегрины, муциноподобные адрессины сосудов,кадрегины, хоминговые рецепторы и молекулы суперсемейства иммуноглобулинов. Это молекулы (рецепторы) поверхности лимфоцитов, нейтрофилов, моноцитов, эозинофилов, активированного эндотелиясосудов.

Эти молекулы усиливают адгезию в результате следующих событий: увеличение контактов лейкоцитов с эндотелием, их торможение, прикрепление и распластывание клеток.

Цитокины (интерфероны, интерлейкины и др.)

Цитокины (от греч. cyto — клетка, kinos — движение) — иммуномодулирующие белки, образуемые активированными клетками иммунной системы, реже — другими клетками (эпителием, фибробластами и др.), обеспечивающие рост и пролиферацию многих клеток, а также межклеточные взаимодействия и иммунорегуляцию.

К цитокинам относятся интерфероны, интерлейкины, факторы некроза опухоли, колониестимулирующие факторы, факторы роста, нейропоэтины и хемокины.