История создания препарата

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОДЛИННОСТИ ПРЕПАРАТА ДИБАЗОЛ В ВИДЕ РАСТВОРА ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ

Дипломная работа

Специальность:

060301 «Фармация»

Работу выполнила:

Трофимова Т.Б.

группа 3ф

Руководитель:

Преподаватель химии

Жилкина Е.С.

Работа заслушана «___» «________» 2016г.

Работа оценена на «_______» ______________

Усолье-Сибирское 2016

СОДЕРЖАНИЕ

Введение. 3

Глава 1. Общие сведения о препарате Дибазол. 6

1.1. История создания препарата. 6

1.2. Строение дибазола и физико-химические свойства. 10

1.3. Способы получения препарата Дибазола. 11

1.4. Биологическая роль Дибазола. 14

Глава 2. Методы определения препарата дибазол. 16

2.1. Качественный анализ дибазола. 16

2.2. Количественное определение Дибазола. 18

2.3. Другие методы исследования препарата Дибазол. 25

Заключение. 33

Глоссарий. 35

Список литературы.. 36

Введение

У каждого из оригинальных отечественных синтетических препаратов, нашедших использование в практической медицине, своя и подчас непростая история, с веками и переплетениями событий, творческими и жизненными коллизиями их участников – исследователей-разработчиков, специалистов клиницистов и технологов-внедренцев [7].

Судьба Дибазола в этом отношении примечательна. Открытие его лекарственных свойств и внедрение в клинику связано с такими неординарными личностями, как выдающиеся советские фармакологи Николай Васильевич Лазарев и Сергей Викторович Аничков, а химический синтез и разработка промышленной технологии – с плеядой блестящих химиков-органиков из школы Александра Евгеньевича Порай-Кошица [15].

Следует отметить, что большинство лекарственных препаратов на полках российских аптек – импортные, разработанных и производимых в нашей стране значительно меньше. То, что Дибазол принадлежит к числу последних, само по себе составляет повод для гордости. Вот уже более 60 лет этот препарат находится в арсенале отечественной фармакологии. За это время Дибазол зарекомендовал себя как эффективное и практически безвредное лекарственное средство. Первоначально предназначенный для лечения повреждений периферических нервов, он получил признание также в качестве антиспазматического, противогипертонического, иммуностимулирующего и адаптогенного средства. Спектр его применения удивительно широк – от педиатрии до гериатрии, от ветеринарии до спортивной медицины [16].

Актуальность темы заключается в том что мне как будущему фармацевту, необходимо ознакомится с одним из самых распространенных и эффективных препаратов, который давно используется в медицинской практике, научится проводить качественный и количественный анализ данного препарата, позволяющие определить его подлинность.

Целью дипломной работы является: Определение подлинности препарата «Дибазол» в виде раствора для инъекций, фирмы производителя ОАО «Дальхимфарм» 1% 5 мл 10 ампул.

Объектом исследованияявляется: препарат «Дибазол»

Предметом исследования является: препарат «Дибазол» в виде раствора для инъекций, фирмы производителя ОАО «Дальхимфарм» 1% 5 мл 10 ампул.

Задачи:

1. Познакомиться с историей создания препарата.

2. Рассмотреть строение и физические свойства, биологическая роль препарата Дибазол.

3. Изучить химические свойства препарата.

4. Рассмотреть способы получения препарата «Дибазол».

5. Определить методы возможного проведения качественного и количественного анализа препарата «Дибазол».

6. Провести анализ препарата «Дибазол» на предмет подлинности.

Теоретической основой написания дипломной работы явились учебные пособия по фармацевтической, аналитической, органической и неорганической химии, справочники по биохимии; интернет ресурсы по изучаемому вопросу.

При написании выпускной квалификационной работы использовались следующие общенаучные методы:

- общелогические: анализ, синтез, аналогия;

- теоретического уровня: обобщение;

- эмпирического уровня: наблюдение, описание, измерение, сравнение, эксперимент.

Научная новизна и теоретическая значимость работы заключается в рассмотрении дибазола с точек зрения различных областей: химическая, биологическая, фармацевтическая, фармакологическая.

Практическая значимость: содержащиеся в работе теоретические положения и выводы по химическим экспериментам, могут быть использованы при преподавании междисциплинарных курсов и учебных дисциплин по специальности «Фармация».

Объем работы составляет …. страницы, включая приложения. Она состоит из введения, трех глав, 7 параграфов, заключения, глоссария, списка литературы, который включает …. литературных источников, и … приложений.

Глава 1. Общие сведения о препарате Дибазол

История создания препарата

В середине XX столетия во многих странах мира резко возросло число людей страдающих гипертонической болезнью, которая стала одной из «болезней века». Значительно вырос спрос на лекарства, понижающие артериальное давление. Но выбор таких средств был очень ограничен, по существу сводился к двум - трем препаратам. Самым эффективным из них считался папаверин, содержащийся в опии - млечном соке снотворного мака. Это лекарство производилось в ограниченном количестве из растительного сырья, и было весьма дорогим. К тому же далеко не во всех странах климат подходил для разведения снотворного мака, поэтому приходилось закупать папаверин за границей. Эти обстоятельства и заставили ученых приступить к поискам синтетических аналогов препарата.

Весной 1946 г. на кафедре красителей по инициативе Николая Васильевича Лазарева и Леонида Федоровича Ларионова проводится совещание, в котором, помимо указанных ученых фармакологов, принимают участие химики-синтетики – Александр Евгеньевич Порай-Кошиц, его сын и последователь профессор Борис Александрович Порай-Кошиц, а также Оскар Федорович Гинзбург и Л.С. Эфрос [18]. В результате совещания принято предложение химиков проводить совместные работы по синтезу и изучению биологической активности в ряду производных бензимидазола. Это предложение основывалось на том, что бензимидазол имеет структурное сходство с пурином, и исходя из распространенной тогда среди фармакологов теории «конкурентных отношений», можно было ожидать, что среди производных бензимидазола окажутся интересные лекарственные соединения.

Химическая часть намеченного, как теперь бы сказали, «проекта» была разделена на два направления: синтез производных бензимидазола, содержащих заместители в бензольном кольце, который взял на себя Л.С. Эфрос, и синтез производных бензимидазола, содержащих заместители в положении «2» имидазольного кольца, за который взялся Оскар Федорович Гинзбург. Общее руководство химической частью проекта Александр Евгеньевич Порай-Кошиц возложил на Бориса Александровича Порай-Кошица.

Всего от химиков было получено 44 соединения. Среди синтезированных Л.С. Эфросом производных бензимидазола, замещенных в бензольное кольцо, перспективных соединений обнаружено не было. Направление, в котором работал О.Ф. Гинзбург, оказалось более результативным. Уже в первой группе соединений, синтезированных О.Ф. Гинзбургом и переданных осенью 1946 г. для испытаний на кафедру фармакологии Военную Московскую Медицинскую Академию, была солянокислая соль 2-бензилбензимидазола [22].

Поскольку в военные годы на кафедре фармакологии Военной Московской Медицинскую Академии проводились интенсивные исследования стимуляторов Центральной нервной системы с целью поиска средств против усталости, внимание было обращено в первую очередь на нейротропные свойства новых соединений.

Опыты ставились на кошках. Первоначально выявленной активностью Дибазола, который хранился в пробирке № 16, было резкое усиление возбудимости спинного мозга, проявлявшееся в усилении рефлекторной деятельности, при малом влиянии на функции головного мозга. Возбуждающее действие Дибазола на нервную систему было подтверждено в специально поставленных опытах по лечению морских свинок, отравленных нервным ядом трикре-зилфосфатом [23].

Дибазол испытывался в том числе и на канарейках, рефлекторная деятельность которых значительно усиливалась под влиянием Дибазола – из всех исследованных соединений только это вызывало у канареек чириканье в зимнее время. Полученные в опытах с Дибазолом результаты побудили высказать предположение о целесообразности использовать этот препарат в невропатологии для лечения параличей.

Николай Васильевич Лазарев организовал широкомасштабные исследования препарата, в том числе изучение его токсичности, переносимости и прочие, а затем и клинические испытания совместно с клиницистами. Препарат оказался малотоксичным (LD50(летальная доза) 200 мг/кг, в/б, мыши). Для испытаний на переносимость порошки с 5 мг Дибазола, смешанного с глюкозой, приняли все сотрудники кафедры Н.В. Лазарева. Никаких неприятных ощущений и последствий не наблюдали. Затем избирательное влияние Дибазола на спинной мозг человека было подтверждено в специальных тестах на 9 физически здоровых мужчинах-добровольцах по способности препарата стимулировать мышечную работоспособность [20].

Клинические испытания проводились в клиниках нервных болезней в Военной Московской Медицинской Академии (проф. Александр Викторович Триумфов) и Ленинградского педиатрического института (проф. Гедалий Давидович Аронович) [19, с. 18; 20]. В первой клинике положительный эффект в виде увеличения силы мышц был выявлен у больных с последствиями инфекционного полиневрита. Во второй клинике было выявлена эффективность Дибазола в восстановительный период заболевания полиомиелитом у детей. После этих испытаний Дибазолу был открыт «зеленый свет»: испытания продолжились во многих неврологических клиниках, с участием ведущих специалистов, в том числе известного невропатолога-клинициста профессора Нины Александровны Крышовой. Было окончательно подтверждено стимулирующее действие Дибазола на функции спинного мозга, и он был заявлен в качестве «психостимулирующего средства», предназначенного «для лечения больных, страдающих поражениями периферического двигательного неврона [двигательные клетки спинного мозга, периферические нервы] с параличами и парезами тех или иных мышечных групп» [21].

Особенно впечатляющими были результаты применения Дибазола для лечения больных, страдающих невритом лицевого нерва. Было получено разрешение на применение Дибазола, налажено производство субстанции и лекарственных форм, появились публикации в специальной литературе и в прессе. Опыт последующего использования Дибазола в неврологии подтвердил, что как нейротропное средство он усиливает рефлекторные реакции на уровне спинного мозга, облегчая синаптическую передачу в нем путем стимуляции межнейронных контактов [7, 15]. Такова история рождения лекарственного препарата «Дибазол» в лаборатории Николая Васильевича Лазарева. Однако параллельно с ней и не менее динамично развивалась другая история, и связана она с именем академика Сергея Викторовича Аничкова. На кафедре фармакологии Ленинградского санитарно-гигиенического медицинского института, где первичное фармакологическое изучение Дибазола проводил аспирант С.В. Аничкова гражданин Болгарии Дмитрий Спасович Пасков выдающийся болгарский фармаколог. В лаборатории С.В. Аничкова в ИЭМ было установлено, что он обладает способностью понижать кровяное давление, а также спазмолитическим действием. В дальнейших исследованиях, проведенных под руководством Сергея Викторовича Аничкова с участием клиницистов, было установлено, что Дибазол обладает лекарственным действием при гипертонии. Приоритетный характер этих исследований был подтвержден вторым авторским свидетельством на лекарственное средство Дибазол, в котором этот препарат был заявлен в качестве спазмолитического средства, предназначенного для лечения больных, страдающих гипертонической болезнью. В этом авторском свидетельстве также отмечается, что Дибазол обладает анальгезирующим свойством, он снимает у больных пульсирующие головные боли, шум в ушах, парестезии [24].

Дибазол в качестве спазмолитического средства был «спроектирован» Сергеем Викторовичем Аничковым как синтетический аналог алкалоида бензилизохинолинового ряда Папаверина, фармакологическое действие которого сводится к преимущественному влиянию на гладкую мускулатуру, что проявляется в понижении тонуса и ослаблении сократительной деятельности гладких мышц. Из экспериментальных данных было установлено, что структурными факторами, обусловливающими действие Папаверина на гладкую мускулатуру, являются гетероциклический фрагмент изохинолин и бензильный остаток. Из этого факта было сделано предположение, что качественно аналогичным Папаверину действием на гладкую мускулатуру должны обладать и его структурные аналоги, построенные путем присоединения бензильного заместителя к азотсодержащему гетероциклическому ядру. При этом было желательно, чтобы гетероциклический фрагмент синтетического аналога Папаверина имел бы структуру свойственную метаболитам, организмов, например, структуру пурина, пиримидина или имидазола. С другой стороны, структура синтетического препарата, по сравнению с алкалоидом-прототипом, должна была быть максимально простой, чтобы этот препарат был технологичен и доступен для крупномасштабного промышленного производства. Как видно, молекула 2-бензилбензимидазола вполне соответствует указанным структурным требованиям [25].