Обзор математических моделей динамики вирусных популяций

Кафедра математического моделирования

 

ДОПУСТИТЬ К ЗАЩИТЕ В ГЭК

 

Заведующий кафедрой

академик РАН,

доктор физ.-мат. наук, проф.

_______________ В.А. Бабешко

(подпись)

________________________ 2018 г.

 

ВЫПУСКНАЯ КВАЛИФИКАЦИОННАЯ РАБОТА БАКАЛАВРА

МАТЕМАТИЧЕСКИЕ ТЕХНОЛОГИИ МОДЕЛИРОВАНИЯ ВИРУСНОЙ ДИНАМИКИ

 

Работу выполнила __________________________________А.А. Вербицкая

(подпись, дата)

Факультет компьютерных технологий и прикладной математики

Направление 01.03.02 – «Прикладная математика и информатика»

Научный руководитель

доктор физ.-мат. наук, доц. ______________________________ А.В. Павлова

(подпись, дата)

Нормоконтролер

канд. физ.-мат. наук, доц._________________________________С.Е. Рубцов

(подпись, дата)

 

 

Краснодар 2018

СОДЕРЖАНИЕ

Введение. 3

1 Моделирование генетической эволюции вирусов. 5

1.1 Обзор математических моделей динамики вирусных популяций. 5

2 Стохастическая модель квазивидов. 9

2.1 Рекомбинация. 11

2.2 Мутация. 12

2.3 Отбор. 14

3 Результаты построения модели. 16

4 Исследование генетического разнообразия популяции. 19

5 Дифференциальная модель квазивидов. 24

6 Адаптация дифференциальной модели. 27

7 Численные результаты.. 32

7.1 Результаты работы модели без применения препарата. 32

7.2 Результаты работы модели с применением препарата. 33

8 Графический интерфейс. 37

Заключение. 39

Список использованных источников. 40

Приложение АСловарь новых понятий. 42

Приложение БПрограмма, реализующая стохастическую модель. 43

Приложение В Программа, реализующая дифференциальную модель. 50

Приложение Г Функция, описывающая систему ОДУ.. 51

 

 

ВВЕДЕНИЕ

 

Многообразие вариантов течения и исхода инфекций зависит от динамики взаимодействия возбудителей инфекции и иммунной системы организма [1]. Объем клинических и экспериментальных данных в иммунологии растет очень быстро вследствие значительных достижений в технологиях количественного анализа разнообразных аспектов иммунных реакций. Однако увеличение объема данных не является достаточным условием для понимания механизмов, лежащих в основе изменчивости вирусов, и прогнозирования динамики инфекционных агентов иммунных реакций. Основу для анализа и интерпретации динамики иммунного ответа и эволюции вирусных популяций может составить подход, опирающийся на математические модели и использование современных вычислительных методов.

Существуют различные модели, объясняющие разнообразные явления, наблюдаемые в ходе инфекции, но ни одна из них не учитывает всех эффектов, наблюдаемых в клинической практике. Одна из центральных проблем понимания динамики вирусных инфекций человека связана с быстрой изменчивостью вирусов и отбором более приспособленных и устойчивых мутантов в контексте применяемых противовирусных препаратов.

Проблема резистентности ВИЧ имеет большую значимость, прежде всего, в силу влияния на эффективность противовирусной терапии. Быстрое развитие лекарственной устойчивости остается основным препятствием для терапии ВИЧ.Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) обладает уникальной изменчивостью, отличаясь чрезвычайно высоким уровнем мутаций, примерно 361025 мутаций на нуклеотид за репликацию, и способен производить около 1010 вирионов в день.

Для разработки эффективных подходов к терапии инфекции, вызванной ВИЧ, необходимо понять закономерности развития популяции вируса в организме.

Исследование механизмов, лежащих в основе способности ВИЧ к диверсификации генома и формированию лекарственной устойчивости, способствует созданию эффективных препаратов и вакцин против вируса иммунодефицита человека и разработке оптимальных стратегий лечения.

Группы исследователей работают со стохастическими моделями ВИЧ-инфекции, рассматривающими популяции клеток как взаимодействующие дискретные вероятностные ряды. Для описания динамики ВИЧ применяются также так называемые популяционные модели, построенные на основе определенных гипотез о взаимодействии рассматриваемых популяций.

Целью выпускной квалификационной работы является построение стохастической и дифференциальной моделей динамики квазивидов ВИЧ, учитывающих процессы, протекающие внутри вирусной популяции, а также зависимость параметров приспособленности вирусных геномов от концентрации препарата AZT, блокирующего обратную транскрипцию вирусной РНК в ДНК.

 

Моделирование генетической эволюции вирусов

 

Непрерывная генетическая и антигенная изменчивость вируса в человеческой популяции приводит к появлению новых вариантов вирионов ВИЧ, что резко усложняет проблему получения вакцины и затрудняет проведение специальной профилактики СПИД.

Высокая генетическая изменчивость, обуславливающая способность популяции адаптироваться к действию иммунного ответа и противовирусной терапии, является принципиальной особенностью инфекции ВИЧ. Отбор наиболее приспособленных мутантов дает возможность популяции становиться резистентной к антивирусным препаратам. Теоретической основой для исследования этого явления может служить концепция квазивидов (или мутационно-селекционного баланса).

Обзор математических моделей динамики вирусных популяций

Одной из принципиальных особенностей популяции ВИЧ является ее высокая генетическая изменчивость, лежащая в основе способности популяции адаптироваться к действию противовирусной терапии. Быстрое развитие лекарственной устойчивости остается на сегодняшний день главным препятствием для лечения ВИЧ-инфекции. ВИЧ отличается чрезвычайно высоким уровнем мутаций. Понимание механизмов, лежащих в основе способности ВИЧ к диверсификации генома и формированию лекарственной устойчивости, способствует созданию эффективных препаратов и вакцин против вируса иммунодефицита человека и разработке оптимальных стратегий лечения.

В работе [2] используется компьютерная модель, имитирующая геномную диверсификацию ВИЧ в инфицированном человеке, основные стадии работы предлагаемой модели: инициализация популяции вирионов, инфицирование клеток, обратная транскрипция (рекомбинация и мутация вирионов), определение разнообразия вирионов, трансляция, перемешивание и продуцирование вирусов, выбор устойчивых. В работе исследуется влияние рекомбинации на процесс адаптации вирусной популяции к лекарственным препаратам. Авторы приходят к выводу, что рекомбинация может способствовать накоплению мутаций и ускорить формирование устойчивости к проводимой антиретровирусной терапии ВИЧ [2].

В работе [3] Bretscher, Althaus, Müller, Bonhoeffer говорят о том, что способность вируса к рекомбинации, вопреки широко распространенному мнению, не всегда способствует развитию лекарственной устойчивости. Влияние рекомбинации на развитие лекарственной устойчивости зависит от интенсивности отбора, а также от численности вирусной популяции. Рекомбинации значительно ограничивает развитие лекарственной устойчивости для больших эффективных размеров вирусной популяции.

В численных моделях, реализованных в работах ряда исследователей, рассматривалась постоянная эффективная численность популяции, в то время как эффективный размер популяции ВИЧ изменяется в течение инфекции, и особенно при высокоактивной антиретровирусной терапии, когда численность может упасть более, чем на порядок величины.

В работе [3], предлагается генетическая модель репликации ВИЧ, использующая алфавит из четырех символов A, a, B, b, с помощью которых кодируется 2-х локусное 2-х аллельное представление вириона и исследуется резистентность к лекарственному препарату. В модели учитываются повторные инфицирования (4 типа однократного и 10 типов двукратного инфицирования), рассчитываются частоты появления гомозиготных и гетерозиготных вирионов, определяются частоты провирусов будущего поколения на основе информации о вирусах текущей популяции с учетом мутаций и рекомбинаций. Используя результаты детерминированной и стохастической моделей для четырех типов провирусов, исследуется влияние рекомбинации на развитие лекарственной устойчивости. При этом авторы считают, что эволюция ВИЧ лучше описывается случайным процессом при переменной численности вирусной популяции.

Последние годы характеризуются появлением лекарственных препаратов, создающих генетические барьеры на пути распространения ВИЧ-инфекции. Arora, Dixit [4] построена математическая модель динамики ВИЧ под воздействием антиретровирусных препаратов для прогнозирования времени, необходимого для формирования мутировавших геномов ВИЧ (имеющих полный набор резистентных мутаций), способных преодолеть генетический барьер препарата.

В работе [5] Rouzine, Goffin с целью прогноза возникновения лекарственной устойчивости у пациентов, перенесших антиретровирусную терапию, изучаются уже существующие накопления полезных аллелей в популяции гаплоидных геномов.

Авторы [6, 7] Burke, Ramsey, DeJong, Grefenstette считают, что большинство современных генетических алгоритмов, не вполне соответствуют правдоподобным моделям с точки зрения биологии. Ими предлагается уточненная вычислительная модель вирусной эволюции на основе генетических алгоритмов. Чтобы приблизить модели к моделируемым биологическим объектам предлагается выполнить следующие условия: геном имеет переменную длину, биологически гены не зависят от позиции; геномы могут содержать некодирующие участки; геномы могут содержать дублирующие или соперничающие гены; геномы имеют перекрывающиеся участки. Для идентификации геномов в [6,7], кроме символов A, C, T,G, алфавит содержит коды START и STOP. Работа модели включает три стадии: сканирование генома; расчет функций совместимости генов с целью выявления активных; определение устойчивости генома, исходя из совместимости активных генов.

По мнению авторов [7], большой интерес представляют эволюционные алгоритмы для геномов переменной длины. Исследования виртуальных вирусов различной длины генома с помощью численной модели, основанной на генетических алгоритмах, позволили выявить интересные результаты, например, длина особей в популяции самостоятельно адаптируется непосредственно в ответ на мутации.