Генез иммунокомпетентных клеток (макрофаги, В-,Т-лимфоциты). Клеточная кооперация в иммуном ответе.

Макрофаги – клетки, способные поглощать и переваривать чужеродные или вредные для организма частицы: бактерии, остатки разрушенных клеток и т.д. Обычно термин «макрофаги» применяется по отношению к так называемым тканевым макрофагам, которые получаются из моноцитов после их выхода из кровяного русла и созревания. Срок жизни тканевых макрофагов достаточно велик: до нескольких месяцев. Эти клетки содержатся в самых различных органах и могут сильно различаться по своим размерам и строению. Их предшественниками являются моноциты , промоноциты и монобласты. Моноциты, как и нейтрофилы, покидают сосудистое русло путем диапедеза , но дольше циркулируют в крови: их период полуциркуляции составляет от 12 до 24 ч. После того как моноциты попадают в ткани, они превращаются в макрофаги, выполняющие специфические функции в зависимости от анатомической локализации. Особенно богаты этими клетками селезенка , печень , костный мозг и легкие , где функция макрофагов состоит в удалении из крови микроорганизмов и других вредных частиц.

Дифференцировка В-лимфоцитов условно делится на две стадии ― антигеннезависимую (в

которую происходит перестройка генов иммуноглобулинов и их экспрессия) и антигензависимую (при которой происходит активация, пролиферация и дифференцировка в плазматические клетки). Выделяют следующие промежуточные формы созревающих В-лимфоцитов:

- Ранние предшественники В-клеток ― не синтезируют тяжёлых и лёгких цепей иммуноглобулинов, содержат зародышевые IgH и IgL гены, но содержат антигенный маркер, общий со зрелыми пре-В-клетками.

- Ранние про-В-клетки ― D-J перестройки в IgН генах.

- Поздние про-В-клетки ― V-DJ перестройки в IgН генах.

- Большие пре-В-клетки ― IgН гены VDJ-перестроены; в цитоплазме имеются тяжёлые цепи класса μ, экспрессируется пре-В-клеточный рецептор.

- Малые пре-В-клетки ― V-J перестройки в IgL генах; в цитоплазме имеются тяжёлые цепи класса μ.

- Малые незрелые В-клетки ― IgL гены VJ-перестроены; синтезируют тяжёлые и лёгкие цепи; на мембране экспрессируются иммуноглобулины (В-клеточный рецептор).

- Зрелые В-клетки ― начало синтеза IgD.

В-клетки поступают из костного мозга во вторичные лимфоидные органы (селезёнку и лимфатические узлы), где происходит их дальнейшее созревание, презентация антигена, пролиферация и дифференцировка в плазматические клетки и В-клетки памяти.

Все Т-клетки берут свое начало от гемопоэтических стволовых клеток красного костного мозга, которые мигрируют в тимус и дифференциируются в незрелые тимоциты. Дифференциация тимоцитов разделяется на разные стадии в зависимости от экспрессии различных поверхностных маркеров (антигенов). На самой ранней стадии, тимоциты не экспрессируют CD4 и CD8 корецепторов, и поэтому классифицируются как двойные негативные. На следующей стадии тимоциты экспрессируют оба корецептора и называются двойными позитивными Т-лимфоциты, успешно прошедшие позитивную и негативную селекцию в тимусе, попавшие на переферию организма, но не имевшие контакта с антигеном называются наивными Т-клетками. Основной функцией наивных Т клеток является реакция на патогены, прежде не известные иммунной системе организма. После того как наивные Т-клетки распознают антиген, они становятся активированными. Активированные клетки начинают активно делиться образуя множество клонов. Некоторые из этих клонов превращаются в эффекторные Т- клетки, которые выполняют функции специфичные для данного типа лимфоцита (например выделяют цитокины в случае Т-хелперов или же лизируют пораженные клетки в случае Т-киллеров). Другая половина активированных клеток трансформируется в Т-клетки памяти. Клетки памяти сохраняются в неактивной форме после первичного контакта с антигеном до тех пор, пока не наступает повторное взаимодействие с тем же антигеном. Таким образом, Т-клетки памяти хранят информацию о ранее действовавших антигенах и формируют вторичный иммунный ответ, осуществляющийся в более короткие сроки, чем первичный.

Клеточная кооперация в иммунном ответе. На коротком плече С 6 хромосомы человека расположено несколько генетических локусов, которые контролируют синтез некоторых белков, играющих важную роль в иммунном ответе и, прежде, всего, в клеточных взаимодействиях. Совокупность этих локусов (генов) получила название главного комплекса истосовместимости (ГКГС). Локусы подразделены на 3 класса:

- Класс I содержит три наиболее изученных локуса А , В, С, каждый из которых может быть представлен вариантами одного и того же гена (аллелями). А локус включает 41 вариант, В - 71, С - 27. Вероятно, вариантов много больше.Функция продуктов E, F, G, H локусов также относящихся к классу I, остаются неясными. Локусы (гены) класса I контролируют синтез гликопротеидов, выполняющих роль клеточных рецепторов. Структура рецепторов класса I представлена на рисунке 34. Тяжелая цепь димера гликопротеида (45 к D а) состоит из гидрофильного цитоплазматического домена (участка), гидрофобного трансмембранного, константного

внеклеточного ( a - 3) и двух внеклеточных вариантных ( a - 2, a - 1). Домен a - 1 имеет

короткую углеводную цепочку (УЦ). Легкая цепь димера представлена b 2 - микроглобулином (12 кDа), который входит в состав ее константной части. Она не имеет вариантов, кодируется одним из генов 15 хромосомы, не относящимся к ГКГС.Рецепторы класса I имеются на поверхности любых ядросодержащих клеток организма, что лежит в основе его индивидуальной антигенной специфичности. Они обеспечивают «узнавание» собственных клеток макроорганизма , межклеточную кооперацию, презентацию антигена.

- Класс II локусов включает несколько генов. Три из них ( DP , DQ , DR ) изучены лучше, роль других (и контролируемых ими продуктов) неясна. Локусы (гены) DP, DQ, DR контролируют синтез a и b цепей клеточных рецепторов и могут иметь аллели (альтернативные варианты генов). Рецептор ГКГС класса II представляет собой гликопротеид, состоящий из двух цепей. Цепь А представлена вариабельным внеклеточным доменом a - 1(34 к D а), константным внеклеточным доменом a - 2 (34 к D а), гидрофобным трансмембранным и гидрофильным цитоплазматическими доменами. Домены a - 1и a - 2 имеют по одной короткой углеводной цепочке. Цепь В также имеет 4 домена: вариабельный внеклеточный b - 1 (28 к D а) с одной углеводной цепочкой, константный внеклеточный b - 2 (28 к D а), гидрофобный трансмембранный и гидрофильный цитоплазматический. Щель между a - 1 и b - 1 представляет собой активный центр рецептора. Рецепторы ГКГС класса II имеются только на макрофагах, В-лимфоцитах и некоторых активированных Т-лимфоцитах.Класс III локусов ГКГС содержит гены, контролирующие синтез некоторых компонентов, участвующих в активации С 3 компонента комплемента.Контролируемые этими генами компоненты системы комплемента (С 4 , фактор В , С 2 ) секретируются в кровь, циркулируют вместе с ней, но на мембранах клеток организма они не фиксируются.