Классификация цитокинов по механизму действия

К системе цитокинов в настоящее время относят около 200 индивидуальных полипептидных веществ, которые по структурным особенностям и биологическому действию делятся на несколько самостоятельных групп. Группировка цитокинов по механизму действия позволяет разделить их на следующие группы:

1 группа. Провоспалительные, обеспечивающие мобилизацию воспалительного ответа;

2 группа. Противовоспалительные, ограничивающие развитие воспаления;

3 группа. Регуляторы клеточного и гуморального иммунитета – естественного или специфического, обладающие собственными эффекторными функциями (противовирусными, цитотоксическими).

Согласно одной из принятых классификаций к цитокинам относят:

· интерфероны, представляющие собой большую группу противовирусных пептидов (IF-α, IF-β, IF-γ, IF-ω, IF-τ);

· колониестимулирующие факторы, активирующие размножение и дифференцировку клеток-предшественников различных ростков гемопоэза на различных этапах их созревания (G-CSF, M-CSF, GM-CSF);

· хемокины, или хемотаксические цитокины, обеспечивающие активацию миграции разных типов лейкоцитов и некоторых других _лееток (PF-4, MIP-2, MCP-1);

· трансформирующие ростовые факторы (PD-GF, TGF-β);

· группа факторов некроза опухолей – ФНО (TNF-α, TNF-β);

· интерлейкины ИЛ 1-29 (IL 1-29). ИЛ с номерами 1-29 нельзя объединить в одну подгруппу цитокинов, связанных общностью функций, и они могут быть разделены на провоспалительные цитокины, ростовые и дифференцировочные факторы лимфоцитов и отдельные регуляторные цитокины. [Завьялов В.П. Структурно-функциональная классификация и эволюция цитокинов // Вестник РАМН. – 1993 . ‑ № 2 . – С. 8 – 10.].

Интерлейкин-4

Иммунная система представляет собой комплекс клеток, взаимодействующих на основе принципов и механизмов саморегуляции, которые реализуются в значительной мере через медиаторы – цитокины.

Интерлейкины – белки, продуцируемые макрофагами и Т-лимфоцитами и обеспечивающие рост лимфоидных и, вероятно, других клеток. Эти белки различаются по физико-химическим свойствам, строению и функциональной активности. [ Agui T. Stimulation of interleukin-6 production by endothelin in rat bone marrow-derived stromal cells. // Blood 1994, Vol. 84, P. 2531]

ИЛ-4 (В-клеточный стимулирующий фактор). Продуцируется активированными Т-хелперами 2-го типа.

Интерлейкин-4 впервые описан в 1982 г. Паулем, обнаружившим, что супернатант стимулированных митогеном лаконоса EL-4 клеток способен поддерживать рост B-клеток после воздействия иммуноглобулина, заставляя их вступать в S-фазу [Paul W. //Blood. 1991. V. 77. P. 1859.].

Обнаруженный цитокин, как и ИЛ-2 и ИЛ-3, относится к группе гемопоэтинов. Раньше его называли BCGF- I (от англ. B-cell growth factor), т.е. фактор роста B-клеток. Он представляет собой мономер, включающий 129 аминокислотных остатков. В силу разной степени гликозилирования этого цитокина молекулярная масса колеблется от 18 кДа до 22 кДа.

Особенность ИЛ-4, отличающая его от других цитокинов, состоит в наличии видовой специфичности. ИЛ-4 человека оказывает биологическое действие на клетки человека и обезьян, но не мышей. В свою очередь ИЛ-4 мыши действует только на клетки мышей. Источником ИЛ-4 являются T-хелперы, стимулированные митогеном, тучные клетки, неидентифицированные клетки стромы костного мозга (см. рис. 4). ИЛ-4 – продукт субпопуляции активированных T-клеток – действует через специфический рецептор.

Рис. 4. Клетки-продуценты и клетки-мишени интерлейкина-4.

Основной клеткой-продуцентом интерлейкина-4 (ИЛ-4) является хелперная Т-клетка. Клетками-мишенями является широкий набор как зрелых клеток, так и клеток, находящихся на наиболее ранних стадиях гемопоэза.

Рецепторы ИЛ-4, с молекулярной массой 139 кДа, выявлен на покоящихся T-клетках, B-клетках, макрофагах, тучных клетках, на стромальных клетках костного мозга, клетках печени, мышцах, фибробластах. [http://humbio.ru/humbio/apop_cyt/00001e1d.htmKeegan A., Nelms K., Wang L., Pierce J., Paul W. // Immunol. Today. 1994. V. 15. P. 423].

Известно что ИЛ-4 усиливает экспрессию антигенов гистосовместимости II класса (MHC II) в покоящихся В-клетках, а также синтез иммуноглобулинов IgG и IgЕ после стимуляции липополисахаридом (ЛПС), поддерживает жизнеспособность и рост интактных Т-клеток, повышает активность цитотоксических Т-лимфоцитов, усиливает пролиферацию предшественников гемопоэза при ответе на ростовые факторы. Терапевтический потенциал цитокина связан с его возможностью восстанавливать клеточный и гуморальный иммунитет [Anliytsky W., Schuler M,, Peschel C. // Drugs. 1994. V. 48. 5. P. 667.].

По отношению к В-клеткам ИЛ-4 выступает в качестве костимулятора пролиферации. Так, он не оказывает какого-либо влияния на покоящиеся B-клетки, однако достаточно подействовать на них одним из специфических для данных клеток индуктором активации, чтобы проявилось биологическое действие ИЛ-4: резкое повышении пролиферации данного типа клеток.

Известна также способность ИЛ-4 повышать уровень продукции IgE. Предположительно это происходит за счет усиления пролиферации клона клеток, продуцирующих данный класс иммуноглобулинов. При этом, чтобы такой клон ответил усилением продукции иммуноглобулинов, во всех случаях необходима предварительная специфическая (антигеном) или неспецифическая (митогеном) стимуляция отвечающих клеток.

Выяснилось, что ИЛ-4 способен усиливать пролиферацию и Т-клеток, относящихся к различным субпопуляциям. Его действие на Т-клетки, как и на В-клетки проявляется только после предварительной их активации антигеном или митогеном.

По своей природе ИЛ-4 выступает в качестве плейотропного регулятора, так как взаимодействует с самыми разнообразными типами клеток. Так, его действие на макрофаги проявляется в усилении экспрессии молекул II класса МНС и Fc-рецептора для IgG, приобретении противоопухолевой активности по отношению к фибросаркоме, усилении антигенпредставляющей функции. [ Anliytsky W., Schuler M,, Peschel C. // Drugs. 1994. V. 48. * 5. P. 667. ]

Участвует ИЛ-4 и в развитии костномозговых клеток-предшественников. Один ИЛ-4 не изменяет интенсивность пролиферации этих клеток, но усиливает митотические процессы в сочетании с другими ростовыми факторами. Тандем ИЛ-4 с гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ) обеспечивает более активное размножение клеток гранулоцитарного и моноцитарного ростков дифференцировки, тандем с эритропоэтином – эритроидных предшественников, с ИЛ-1 – размножение клеток-предшественников мегакариоцитарного пути развития.

Таким образом основная функция ИЛ-4 состоит в переключении синтеза IgG1 на синтез IgG4 и IgE. Совместно с другими цитокинами способствует пролиферации тканевых базофилов. Усиливает пролиферацию В-клеток, повышает экспрессию рецептора к Fc-фрагменту IgE на базофилах обоих типов, усиливает экспрессию молекул ГКГ класса II на В-клетках и макрофагах. Является антагонистом гамма-интерферона. Подавляет продукцию ИЛ-1, ФНО, ИЛ-6, ИЛ-8, ингибирует цитотоксическую активность Т-лимфоцитов, макрофагов. Относится к антивоспалительным цитокинам. [Дранник Г. Н. Клиническая иммунология и аллергология, МИА, Москва 2003г. С. 100].

Гамма-интерферон

Интерфероны представляют собой семейство гликопептидов, которые делятся на два типа. [Дранник Г. Н. Клиническая иммунология и аллергология, МИА, Москва 2003г. С. 107-109].

Тип 1 в свою очередь подразделяется на альфа - и бета-интерфероны, продуцируемые лейкоцитами и фибробластами соответственно.

Тип 2 интерферонов получил название гамма-интерферона. продуцируется активированными Т-лимфоцитами хелперами 1-го типа и ЕК-клетками.

Различают следующие биологические эффекты итерферонов:

а) противовирусный;

б) антипролиферативный (противоопухолевый);

в) иммуномодулирующий;

г) антибактериальный.

Противовирусный эффект интерферонов представлен на схеме 1. Как видно из схемы, связывание интерферона с рецептором индуцирует в клетке три одновременно протекающих процесса, которые заканчиваются:

1) Активацией латентной эндорибунуклеазы, приводящей к разрушению вирусной РНК;

2) Подавлением синтеза вирусной матричной РНК;

3) Подавлением синтеза белков вирусной оболочки.

Эти механизмы интегрально реализуют противовирусный эффект, приводя к подавлению репликации вируса.

Схема 1. Противовирусный эффект интерферона.

Антипролиферативный (противоопухолевый) эффект интерферонов объясняется следующими механизмами:

1. Активацией цитотоксических клеток;

2. Усилением экспрессии опухольассоциированных антигенов;

3. Модуляцией продукции антител;

4. Ингибицией действия опухолевых ростовых факторов;

5. Ингибицией синтеза РНК и белков опухолевой клетки;

6. Замедлением клеточного цикла с переходом в фазу "покоя";

7. Стимуляцией опухолевых клеток к созреванию;

8. Восстановлением сдерживающего контроля за пролиферацией;

9. Торможением образования новых сосудов в опухоли;

10. Ингибицией метастазирования;

11. Биомодуляцией активности цитостатиков: а) изменением метаболизма; б) снижением клиренса.

12. Преодоление лекарственной резистентности за счет ингибиции генов множественной лекарственной резистентности.

В настоящее время с помощью генной инженерии получено большое количество интерферонов, которые широко используются для лечения при вирусных и онкологических заболеваниях.

Одним из важнейших биологических эффектов интерферонов является иммуномодулирующий эффект. Установлено, что он опосредуется следующими механизмами:

1. Усилением экспрессии антигенов гистосовместимости классов I и II;

2. Регуляцией чувствительности к цитокинам;

3. Активацией цитотоксических эффекторных клеток.

В последние годы показано, что интерфероны обладают также антибактериальным эффектом, в основе которого лежит способность интерферонов индуцировать активность некоторых ферментов в пораженной клетке:

1. Индукция индоламин-2,3-дезоксигеназы приводит к снижению внутриклеточного содержания L-триптофана, что, в свою очередь, является причиной гибели бактериальной клетки в связи с нарушением метаболизма;

2. Индукция NO-синтетазы приводит к продукции N0 – мощного бактерицидного фактора, способствующего разрушению бактериальной клетки. [Дранник Г. Н. Клиническая иммунология и аллергология, МИА, Москва 2003г. С. 107-109].

IFN типа II (иммунный IFN, ИНФ-гамма), представляет собой гликопротеин с молекулярной массой 20-25 кДа и известен как иммунный интерферон, кислотолабильный, продуцируется Т-клетками и натуральными киллерами в ответ на чужеродные антигены или митогены, причем, его продукция сопряжена с бласттрансформацией этих клеток. Хорошими индукторами ИФН-гамма являются антигены таких микроорганизмов, как микобактерии туберкулеза, стафилококки, вирусы гриппа и вирусы герпеса и др., так как все они вызывают бласттрансформацию Т-лимфоцитов. [Young H.A. // Seminars in Virology. 1995. V. 6. P. 175-180.]

Хотя гамма-интерферон был открыт по способности оказывать противовирусный эффект, в дальнейшем выяснилось, что он представляет собой плейотропный лимфокин, обладающий множественным действием на рост и дифференцировку клеток самых разных типов. Например, гамма-интерферон индуцирует дифференцировку миелоидных клеток из костного мозга и клеток хронического миелолейкоза, в результате чего они приобретают Fc-гамма - рецепторы, ферменты, а также функциональные свойства более зрелых моноцитов. Важное и специфичное для интерферона свойство - способность индуцировать экспрессию антигенов MHC класса II на эндотелиальных и разнообразных эпителиальных клетках, а также клетках опухолевых линий. Гамма-интерферон стимулирует и экспрессию антигенов MHC класса I. Подобные эффекты приводят к усилению взаимодействия между иммунными T- лимфоцитами и нелимфоидными клетками, что необходимо, например, для борьбы с вирусной инфекцией.

Гамма-интерферон представляет собой и важнейший фактор, активирующий макрофаги; он способствует более эффективному уничтожению макрофагами внутриклеточных микроорганизмов, запуская поврежденные ранее микробицидные механизмы макрофагов и вызывая гибель внутриклеточных микроорганизмов ( рис. 5 ). [Holter W., Grunow R., Stockinger H., et al.//J.Immunol.-1986.- V.136.-N.6.-P.2171. ]

Рис. 5. Активация макрофагов Т - хелперами (кружки - поверхностный микробный антиген; красные квадраты - молекулы MHC класса II , волнистые линии - внутриклеточные паразиты.).

Кроме того, гамма-интерферон действует синергично с клеточным ядом, лимфотоксином, индуцируя экспрессию рецепторов лимфотоксина на клетках мишенях.

Интерферон гамма способен подавить пролиферацию клеток эритроидного ростка, выработку эритропоэтина почками и высвобождение железа из макрофагов.

Противовирусная активность гамма-ИНФ проявляется при его взаимодействии с соответствующими рецепторами на поверхности зараженных клеток, вследствие чего в этих клетках включаются гены, ответственные за синтез белков и ферментов, препятствующих самовоспроизведению вируса. Тем самым интерферон блокирует биосинтез вирусных частиц в зараженной клетке. На этом свойстве интерферона основано использование его препаратов в качестве лечебных при вирусных инфекциях.