Генные мутации и их фенотипические проявления у человека.

Генные мутации – изменение части или целого гена, приводящее к изменению детерминированного геном признака. Генные болезни – это разнообразная по клинической картине группа заболеваний. Особенности наследования генных заболеваний определяются законами Менделя.

На молекулярном уровне механизм действия генов следующий. Ферментные системы контролируются соответствующими комплексами генов и изменение (мутация) гена влечёт за собой цепь процессов: изменяется (выпадает) фермент, выпадает соответствующая ступень метаболизма, изменение (нарушение) развития отдельных признаков организма. Т. е. развитие наследственных признаков происходит по схеме:

Ген        фермент                биохимическая         признак.

                                             реакция

При генных болезнях цитологическая картина клеток больного остаётся нормальной. Фенотипические проявления их у человека не всегда возможны. Они проявляются в виде предрасположения к какому-либо заболеванию (как изменение нормы реакции организма на действие факторов внешней среды – например, у лиц с наследственным предрасположением к диабету изменена норма реакции на крахмал и сахар).Они также могут проявляться как генетическая индивидуальность в многообразных вариациях строения органов, физиологических функций, биохимических реакций.

Принято различать моногенные (монофвкториальные) болезни, при котрых генетический дефект связан с мутацией в единичном локусе хромосомы, и полигенные (мультифакториальные) болезни, обусловленные совокупным действием мутаций в нескольких локусах хромосом. В последнем случае генетический дефект обычно вызывает предрасположение и болезнь является следствием сложного взаимодействия генетических и средовых факторов.

Типы наследования генных болезней:

-аутосомно-доминантные;

-аутосомно-рецессивные;

-Х-сцепленные доминантные;

-Х-сцепленные рецессивные

Y-сцепленные (голандрические)

Диагностика наледственных заболеваний в каждом конкретном случае начинается с клинического анализа, далее следует генеалогический, затем устанавливается тип наследоания как заключительный этап клинико-генетического обследования больного и его семьи.

6. Энзимопатии – болезни нарушения обмена веществ.

Энзимопатии – ферментопатии. Диагноз подтверждается и дифференцируется генетическими и биохимическими методами. Генетический – анализ родословных. Биохимический – исследование биологических жидкостей и тканей на изменение содержания метаболитов.

Делятся в зависимости от преимущественного поражения того или иного вида обмена (патогенетический принцип):

1. наследственные нарушения аминокислотного обмена;

2. нарушения обмена углеводов;

3. нарушение липидного обмена;

4. нарушение стероидного обмена.

Фенилкетонурия (ФКУ) – одна из самых частых форм наследственных дефектов аминокислот. Ген картирован на 12-й хромосоме. В организме увеличена концентрация фенилаланина из-за отсутствия фермента, контролирующего превращение фенилаланина в тирозин. Часть его выводится с мочой, остальное превращается в фенилпировиноградную, фенилуксусную, фенилмолочные кислоты, концентрация которых ведёт к нарушению формирования миелиновой оболочки вокруг аксоноа в ЦНС.

Ребёнок рождается без симптомо заболевания. С началом кормления в организм поступает фенилаланин с молоком и возникают первые симптомы заболевания. В первые месяцы жизни ребёнок беспокойный или наоборот вялый, сонливый. Отмечается гипопигментация кожи, волос, радужной оболочки (снижение тирозина). От ребёнка исходит «мышинный запах». У части детей отмечается микроцефалия. Кполугодию – задержка психомоторного развития, экзематозные изменения на коже и судорожные приступы. После 3-х лет наступает умственная отсталость, нарушения поведения, судорожный синдром.

Обнаружить ФКУ у ребёнку первых дней жизни можно с помощью микробиологического теста Гатри. Ранняя диагностика и диетотерапия с первого месяца жизни предотвращает развитие умственной отсталости. Недостаток белка в пище компенсируется назначением белковых гидролизатов.

Галактоземия – нарушение обмена углеводов. Дефицит галактозо-1-фосфатуридилтрасферазы. Нарушение деятельности печени, накопление в тканях (в том числе и в крови) галактозы. Без лечения развивается цирроз печени; в патологический процесс вовлекаются и другие жизненно важные органы.Болезнь приводит к слабоумию и ранней смерти. В начале жизни, как только новорождённый начинает получать молоко, наблюдается желтуха, рвота, диспепсические расстройства, падение массы тела. При ранней диагностике детей до трёхлетнего возраста переводят на безмолочное вскармливание, т. е. исключают продукты, содержащие галактозу. Такие дети развиваются нормально и отклонений в психике у них не наблюдаются.

Мукополисахаридозы, болезнь Тея-Сакса и другие генные болезни – см. стр 160 – 165 пособие И. П. Карузиной.

Адреногенитальный синдром (АГС) – врождённая гиперплазия коры надпочечников, наследственные дефекты биосинтеза гормонов.

Известны два классических клинических варианта этого заболевания – сольтеряющая форма и простая вирильная форма.

Сольтеряющая форма обусловлена полным дефицитом фермента 21-гидроксилазы и проявляется нарушением солевого обмена, в клинике с момента рождения обильное срыгивание, рвота, сонливость, нарушение периферического кровообращения, потеря массы тела.Биохимическое исследование выявляет гиперкалиемию, гипонатриемию, ацидоз.

Простая вирильная форма характеризуется прогрессирующей вирилизацией, ускоренным соматическим развитием в первые годы жизни, повышенной экскрецией коры надпочечников. Диагноз у новорождённых можно заподозрить только у девочек в связи с неправильным строением наружных половых органов: от незначительной гиперплазии клитора до правильного сформированного пениса, с открытием мочеиспускательного канала на головке, с наличием мошонки, но отсутствием в ней тестикул. Внутренние половые органы сформированы правильно и соответствуют биологическому полу (кариотип 46,ХХ), т. е. матка и яичники.

У мальчиков этот диагноз можно предположить лишь в трёх-шестилетнем возрасте, когда начинается преждевременное половое созревание – гиперпигментируется мошонка, появляется половое оволосение, грубеет голос. На первом десятилетии жизни такие дети значительно обгоняют своих сверстников в росте, затем темпы роста снижаются. Рост взрослых, без соответствующего лечения, 140 см.

7. Понятие о мультифакториальных заболеваниях.

Полигенные болезни с наследственным предрасположением обусловлены множественными генами, каждый из которых является скорее нормальным, чем патологическим. Своё патологическое проявление они осуществляют во взаимодействии с комплексом факторов внешней среды. Причём роль генетических и средовых факторов различна не только для данной болезни, но и для каждого индивидуального случая заболевания. Они характеризуются непрерывным рядом значений при переходе от здоровых людей к больным, и в группе больных формируют ряд переходов от субклинических форм к формам с ярко выраженными клиническими симптомами. В этой особенности мультифакториальных болезней заключается сложность генетического анализа, ограниченные возможности клинико-генеалогических методов. Необходимо применение математико-биологического моделирования для выяснения роли конкретных генов и средовых факторов в этиологии и патогенезе болезней. Это трудная задача, поэтому в их лечение и профилактику генетика ещё не внесла заметного вклада.