ГЛУБОКИЕ МИКОЗЫ, ВЫЗЫВАЕМЫЕ ПЛЕСНЕВЫМИ ГРИБКАМИ

Аспергиллез

Аспергиллез — aspergillosis (лат., англ.), аspergillose (нем., фр.).

Определение: аспергиллез вызывается плесневыми грибками из рода Aspergillus, поражает преимущественно бронхолегочную систему, начинается остро или латентно, протекает хронически с аллергическим или микотоксическим компонентом; неконтагиозен; распространен повсеместно.

Этиология. Возбудители аспергиллеза — различные виды грибков рода Aspergillus, в частности Asp. fumigatus, Asp. flavus, Asp. niger, Asp. nidulans.

Патогенез. Фоном аспергиллеза (одной из «болезней цивилизации») оказываются «естественные причины»: снижение сопротивляемости организма, связанное с недостаточным или неполноценным питанием, предшествующим заболеванием (амебиаз, сахарный диабет, саркоидоз, анкилозирующий спондилит, абсцесс или инфаркт легкого, распадающийся рак), переутомлением, неудовлетворительными бытовыми условиями. В последнее время в патогенезе аспергиллеза особую роль отводят «искусственным» или ятрогенным причинам: антибактериальным, гормональным, цитостатическим препаратам, иммунодепрессантам, хирургическим вмешательствам и т. д. Описаны внутриутробный аспергиллез головного мозга у человека и трансплацентарный афлатоксикоз у телят. Аспергиллез становится все более частой суперинфекцией при туберкулезе, заболеваниях крови, онкологических процессах, может быть осложнением перманентной катетеризации при парентеральном питании. Фатальным оказывается присоединение аспергиллеза легких у лиц, подвергшихся радиационному поражению. Возможно обнаружение раковых клеток в мокроте с паразитирующими на них аспергиллами у больного с опухолью легкого.

Сравнительное изучение анамнестических данных у больных аспергиллезом позволяет определить состав группы риска и прогнозировать форму пневмомикоза. При наличии патологических полостных образований следует предполагать возможность развития аспергилломы: аспергиллы контаминируют 11—20% всех санированных, «открытоотрицательных» туберкулезных каверн, присоединяются к бактериальной флоре абсцесса. Следует иметь в виду, что мицетома может быть обусловлена и другими грибками; в литературе описано несколько десятков заболеваний, с которыми может быть сходна «типичная» аспергиллома.

Фиброзные изменения в легких у больных анкилозирующим спондилитом способствуют развитию крупных аспергиллом, склонных к некротизированию и нагноению. Описано их развитие как реакция на пластмассы, применявшиеся для пломбировки послеоперационной полости или в качестве шовного материала на культе бронха; в полости плевры, где была оставлена резиновая перчатка; вблизи ружейной пули в легком. Причиной и местом развития множественных аспергиллом становятся бронхоэктазы. Но аспергилломатоз, т. е. одновременное наличие нескольких или даже множественных аспергиллом, может сформироваться и без предшествующей деструкции легочной ткани, например на фоне миелоидной лейкемии.

При иммунодефиците, дисбактериозе или длительном вдыхании небольших доз инфекта возможно развитие интерстициально-пневмонического аспергиллеза. Описан легочный аспергиллез как осложнение длительного лечения антилимфоцитарным глобулином по поводу тяжелой апластической анемии.

При экзогенном поражении с предшествующей аллергизацией микологическими или неспецифическими компонентами или у лиц, страдающих аллергическими заболеваниями (бронхиальная астма, сенная лихорадка), возникает аллергическая форма бронхолегочного аспергиллеза. Атоническая астма может явиться и первым клиническим признаком еще не распознанного аспергиллеза. У 10—15 % больных бронхиальной астмой выявлены положительные иммунологические реакции на аспергиллез. Если бронхиальной астме сопутствуют «летучие» эозинофильные инфильтраты в легких, положительные реакции с аспергиллезным антигеном достигают 90%.

При однократном массивном инфицировании спорами грибка или продуктами его метаболизма наиболее вероятно развитие острого аспергиллотоксикоза. Помимо афлатоксина, аспергиллы продуцируют микотоксины: общетоксического (виридитоксин, цитохолазин Е и др.), гепатотропного (стеригматоцистин и др.), нефротропного (охратоксин и др.), нейротропного (фумитроморсены и др.) и канцерогенного действия, что, по-видимому, сказывается на патогенезе аспергиллеза. Даже при такой относительно «безобидной», латентной форме заболевания, как аспергиллома, возможен вторичный микотоксикоз, что подтверждается, в частности, обнаружением токсинов в клетках легочной ткани.

Необходимо иметь в виду и возможность «парадоксальной», т. е. просто непривычной, последовательности пневмопатий у одного и того же больного: аспергиллез оказывается первичным процессом по отношению к туберкулезу.

Клиническая картина. В клиническом полиморфизме аспергиллеза легких различают инвазивную пневмонию, аспергиллому и «гиперчувствительный статус типа бронхиальной астмы». Некоторые ученые предлагают выделять стадии развития патологического процесса: острую, ремиссии, обострения, кортикоидной зависимости и фиброза. Предложены и другие клинические классификации. Наиболее изученной считается локализованная, интракавитарная форма бронхолегочного аспергиллеза — аспергиллома. Поэтому здесь рассмотрены лишь варианты трудно диагностируемых диффузных поражений легких при аспергиллезе.

Токсико-аллергический аспергиллез обусловлен вдыханием спор грибка (экзогенное происхождение) и развивается остро, в течение 15—30 мин после начала контакта с инфектом. Инкубационный период может удлиниться до 3—10 ч и даже до 2—3 сут, что связано, возможно, с индивидуальными особенностями макроорганизма (иммунная система, состояние слизистой оболочки верхних дыхательных путей), аэрацией производственного помещения, экспозицией, массивностью внедрившейся инфекции. Свидетельство появления спор грибка (или его микотоксинов?) в полости рта —чувство горечи, вкус «горького огурца», не исчезающие после сплевывания. Вскоре возникают чувство першения в горле, сухой кашель — сначала в виде поперхивания, приступообразный, затем постоянный, сопровождающийся болью «где-то в глотке», в области грудины. Сухой кашель усиливается при движениях. Веки «тяжелеют», «глаза закрываются», «даже не хочется смотреть». Возникает потребность «глотнуть свежего воздуха». Примерно в это же время отмечаются одышка при движениях (в тяжелых случаях в покое), свистящее (хрипящее) дыхание, недомогание, слабость, потливость, учащение пульса, а через несколько часов — головная боль, легкое головокружение, озноб. Беспокоят боль в пояснице, в области крестца, тазобедренных и коленных суставов, в области бедер и передних поверхностей голеней, «ломота во всем теле». Усиление боли в суставах и мышцах коррелирует с нарастанием температуры тела до 38—40°С, переносимой относительно легко. Отмечается гиперемия зева. Возможны гипо- и анорексия, тошнота, рвота. СОЭ повышается до 30—40 мм/ч и более без изменений в формуле крови.

Через сутки после начала заболевания развиваются бледность кожных покровов, пастозность лица, появляются тени под глазами. Почти постоянный кашель усиливается при движениях, раз говоре, еде. В скудных плевках мокроты возможны прожилки крови. При стихании острых явлений начинает отделяться слизистая или гнойная мокрота. Перкуторный звук приобретает коробочный оттенок, укорачивается в межлопаточном пространстве. Жесткость дыхания больше выражена в нижних отделах легких. Могут выслушиваться рассеянные сухие, а при тяжелом течении мелко- и среднепузырчатые хрипы. Спирограмма в легких случаях остается нормальной. Пульс у больных со средней тяжестью состояния ускоряется до 110—115 в 1 мин.

Рентгенологически выявляются двустороннее усиление бронхососудистого рисунка с нерезко выраженными четкообразными утолщениями бронхов, расширение корней легких, равномерно выраженная вуаль в средних и нижних отделах легких, один или несколько участков мимолетных теней без четких границ (преимущественно в виде перибронхиальной реакции). При бронхоскопии отмечается диффузная или очаговая, пятнистая гиперемия слизистой оболочки.

В первые 2 сут. на фоне повышенной СОЭ развивается лейкоцитоз (до 1—1,2 · 10⁹/л). Эозинофилия незначительная (до 5 %) и непостоянная. Все патологические явления исчезают в течение 5—6 дней после начала заболевания, рентгенологическая картина нормализуется через 7—9 дней, но возможен летальный исход в результате острой дыхательной недостаточности, отека легких.

Хронический период развивается при повторных ингаляциях пыли, содержащей элементы грибка. Описанная клинико-рентгенологическая картина возобновляется, но становится менее выраженной. Формируется привыкание к таким реакциям, и если не проводится своевременное и адекватное лечение или не меняются условия или характер работы больного, патологический процесс постоянно сводится к «синдрому айсберга»: все меньше манифестируются внешние признаки болезни и все больше прогрессирует скрытая патология органов дыхания.

Хронический экзогенный токсико-аллергический аспергиллез легких примыкает к другому клиническому варианту заболевания — эндогенному интерстициально-пневмоническому аспергиллезу. Сравнительно ранними симптомами в этом случае являются боль в груди, возникновение или усиление приступообразного кашля, появление мокроты (крошковидной, слизисто-гнойной, гнойной), кровохарканья, астмоидного компонента, плесневого запаха изо рта, ночного пота, недомогания, слабости, температурной реакции, похудания. Общее состояние больных постепенно утяжеляется. В целом трахеобронхитическая стадия (начальный период) эндогенного аспергиллеза протекает менее остро, чем экзогенного, но может развиться и внезапно, в форме тяжелой пневмонии, например, у больного с новообразованием дыхательных путей.

В хроническом периоде грудная клетка становится эмфизематозной. В зоне поражения определяются ослабление дыхания, притупление перкуторного звука, бронхиальный оттенок дыхания, выслушиваются крепитирующие хрипы. Клиническая картина характеризуется хроническим бронхитом, хронической пневмонией со сменой фаз обострений и ремиссий, обусловленных чередованием фаз размножения грибка и периодами угнетения его роста, изменениями иммунного статуса больного, повторными контактами с инфектом, применением антибактериальных антибиотиков, цитостатиков.

Фаза обострения начинается с недомогания, появления или усиления сухого кашля, одышки в покое, дыхательной недостаточности, ознобов, цианоза, эозинофилии в крови (до 10—15%) и мокроте, лейкоцитоза (до 1,2 · 10⁹/л), протеинурии, повышения СОЭ (до 50—70 мм/ч). Кашель сухой или с выделением слизистой, слизисто-гнойной или гнойной мокроты с неприятным привкусом и запахом. Плевральная реакция проявляется шумом трения. Эта фаза заканчивается откашливанием характерного крошковидного или пушистого комочка или слизистой пробки зеленовато-коричневого цвета с запахом плесени. Прорыв абсцедирующего очага возможен в плевральную полость или в дренирующий бронх, что ведет к аспирационной пневмонии, генерализации процесса. Кровохарканья в фазе обострения сравнительно мало отражаются на общем состоянии больного, но могут прерываться краткими обильными легочными кровотечениями. Выраженность аллергического компонента в этой фазе имитирует бронхиальную астму. Легочная симптоматика сопровождается экстрапульмональными признаками аллергизации: высыпаниями пятнистого, папулезного, уртикарного типа, артралгиями. В фазе ремиссии эозинофилия нередко отсутствует. При тенденции к регрессу выздоровление наступает через 4—8 нед.

У ослабленных больных, у лиц с фоновым заболеванием легких бронхопневмоническая стадия аспергиллеза может иметь летальный исход. Но в большинстве случаев болезнь прогрессирует медленно и переходит в деструктивную, необратимую стадию.

Рентгенологически выявляются диссеминированные милиарные элементы, множественные мелкоочаговые (интерстициальные, фиброзно-узловатые) инфильтраты, отдельные крупные инфильтративные плотные затемнения без четких контуров со склонностью к некрозу, абсцедированию, образованию полостей с уровнем жидкости. Внутренний контур аспергиллезного абсцесса фестончатый, по периферии отмечается широкий инфильтративный вал. От корня легких к инфильтрату идет дорожка. В фазе обострения возможны летучие эозинофильные инфильтраты, развитие ателектаза легкого. Кроме того, определяются мелкоячеистое или более крупное сетчатое поражение, тяжистые и параллельные линейные тени, обусловленные прогрессирующим бронхитом и перибронхитом, а также признаки компенсаторной эмфиземы, фиброз. Корень пораженного легкого расширен. Формируются фиброзно-кистозные изменения. Эта симптоматика сохраняется 3—4 мес., а затем постепенно исчезает, если под влия­нием повторного заражения или других причин не появится тенденция к прогрессированию патологического процесса. Так, описано наблюдение, когда аспергиллез, локализованный в об­ласти верхушки легкого и диагностированный вначале как абс­цесс, стал в период применения канамицина и рифадина источ­ником двусторонней диссеминации грибковой инфекции, что в свою очередь послужило основанием для ошибочного предполо­жения о карциноматозе.

Бронхоскопически в фазе обострения выявляется отек сли­зистой оболочки бронха с сужением или даже обтурацией его просвета слизистой пробкой. Возможны слизистогнойные с при­месью крови выделения, содержащие элементы грибка. Незави­симо от степени остроты клинических проявлений болезни в начальном периоде последствия ее в деструктивной стадии сход­ны: потеря эластичности ткани легкого, пневмофиброз, пневмосклероз. Больных беспокоят кашель, одышка при физической нагрузке, субфебрилитет, гипорексия, ухудшение общего само­чувствия, похудание. При обострениях количество мокроты увеличивается настолько, что может потребоваться экстренная бронхоскопия. При аускультации определяются мелко- и средне-пузырчатые хрипы. При тенденции к прогрессированию усилива­ются одышка (в покое до 40 дыханий в 1 мин), акроцианоз, вынужденное положение тела (ортопноэ). Возможна боль в грудной клетке на стороне массивного поражения. Описан слу­чай первичного хронического некротизирующего аспергиллеза легких.

Рентгенологически определяются очаги вторичного фиброза с эмфиземой и бронхоэктазами. Во время обострений развивает­ся диффузная инфильтрация легких. Летальность среди таких больных при давности болезни 5—8 лет составляет около 10%. Примерно 40—45 % больных становятся тяжелыми инвалидами (необратимый фиброз и склероз легких, легочная недостаточ­ность, легочное сердце).

Диагностика. Основанием для предположения об аспергиллезной инфекции служат нестойкие затемнения в легких в соче­тании с лихорадкой и увеличением количества мокроты у боль­ных бронхиальной астмой, перибронхиальная реакция в виде не­стойких, а затем более постоянных линейных («трамвайные пути») и округлых теней, эозинофилия крови и мокроты,

Примерно у 16% здоровых лиц из мокроты высеваются Asp. fumigatus. Поэтому диагностически информативным явля­ется повторное обнаружение элементов грибка, характерных «го­ловок»; рост не менее 10 колоний в 1 мл, особенно с нарастанием их числа при исследовании в динамике и с серологическим подтверждением.

Диагностическое значение имеют округлые, коричневатые, зернистые комочки диаметром 1 мм в мокроте, состоящие из десквамированного эпителия, аморфной, розоватого цвета эозинофильной массы, нитей фибрина, спиралей Куршмана, кристаллов Шарко—Лейдена, аспергиллезного мицелия. В свежей мокроте плесневые грибки (в частности, некоторые виды аспергиллов и пенициллов) могут иметь вид округ­лых или овальных мелких телец, в том числе с двухконтурной обо­лочкой, но бугристых и пигменти­рованных в отличие от дрожжеподобных грибков. Обычно плес­невые грибки в патологическом материале характеризуются септированным или несептированным мицелием, конидиефорами и кони­диями, архитектоника которых имеет родовые и видовые от­личия.

Признаки аспергилла в препа­рате — это короткие веточки мономорфного, септированного, тонкого мицелия толщиной 4— 6 мкм и одиночные или сгруппированные, характерно располо­женные, округлые, шероховатые, бесцветные или пигментирован­ные конидии на конидиеносцах; «леечные» головки — большая редкость.

Аспергиллы при патогистологическом исследовании выявля­ются в тканях в виде характерного мицелия толщиной 3—5 мкм. Однако при интенсивном росте грибка разрастающийся мицелий принимает вид сферического клубка, приобретает радиальное расположение гиф и напоминает друзы лучистого грибка, что мо­жет привести к диагностической ошибке. При неблагоприятных условиях аспергиллы проявляются короткими нитями мицелия и округлыми клетками, напоминающими дрожжеподобные и даже почкующиеся грибки. При широком доступе воздуха в легочной ткани образуются характерные «леечные» головки аспергилла с цепочками конидий. Некроз окружающей ткани связан с токсиногенностью грибка.

В просветах бронхов, в альвеолах разрастаются мелкие шаро­образные колонии грибка, плотно прикрепленные к подлежащей ткани или сидящие на ножке. В санированных туберкулезных кавернах и других патологических полостях такие колонии достигают больших размеров (до 5Х15 см). Нити грибка растут в радиальном направлении, проникают через стенки сосудов. Очаги в легких проходят инфильтративную стадию, абсцедируют, некротизируются, частично обызвествляются. Аспергиллы обна­руживают в центре таких очагов. Возможны микомикоинфекции (аспергиллы и дрожжеподобные грибки) и микст-микоинфекции (аспергиллы и микобактерии туберкулеза).

Сравнительную эффективность различных диагностических методов оценивают примерно таким соотношением положитель­ных результатов: исследование мокроты— 15%, промывных вод бронхов—30%, щеточной биопсии—75%. Микроскопическое исследование дает при этом 80 % положительных результатов, культуральное — 85 %, серологическое — 75 %. Результативной оказалась серологическая реакция по Оухтерлони: макрометод — чувствительный, но продолжительный по времени (10—14 сут); микрометод — менее чувствительный, но дающий результаты в течение 1—2 сут. Серьезным препят­ствием для широкого внедрения иммунологических реакций в практику является отсутствие стандартного коммерческого анти­гена.

Известна ингаляционная проба: после вдыхания порошкооб­разной дозированной взвеси культуры грибка немедленно или че­рез 4—8 ч развивается спазм бронхов с затрудненным дыханием, хрипами, oдиночными инфильтратами в легких, лихорадкой, эозинофилией крови и мокроты. Диагностическое значение имеют резко повышенный уровень 1gЕ в крови, кожно-аллергические реакции.

При бронхоскопии у больных острым аспергиллезом выявля­ются диффузный или пятнистый бронхит, пленчатые наложения или отдельные пристеночные колонии грибка. Слизистая оболоч­ка бронха может выглядеть и интактной, хотя гистологически в его стенке выявляются патологические изменения.

Лечение. Основу консервативной терапии аспергиллеза легких составляют противогрибковые антибиотики, среди которых в от­ношении Aspergillus spp.. наименьшей активностью обладают нистатин и леворин. Амфотерицин В целесообразно применять в виде ингаляций, проводимых с помощью ингалятора любого типа (но без подогрева!). В 5 мл дистиллированной воды (0,25 % раствора новокаина или 0,85 % раствора хлорида натрия, или прилагаемого к препарату 5 % буферного раствора глюкозы) разводят разовую постепенно возрастающую дозу амфотерицина В: 12 500—25 000—50 000 ЕД. К раствору добавляют 2 мл 2,4 % раствора эуфиллина и 1 мг глицерина или масла (например, шиповника). Ингаляции проводят дважды в день в течение 10—14 дней. Затем, после 5—7-дневного перерыва, курс повто­ряют.

Достаточно эффективны также отечественный противогрибковый препарат амфоглюкамин и некоторые зарубежные — низорал (кетоконазол), анкотил (5-флюороцитозин). Предлагается проводить десенсибилизацию аспергиллезными экстрактами. Как и при других плесневых микозах, применяют препараты йода: 10% раствор йодида натрия внутривенно или 50% раствор йодида калия внутрь. Новой лекарственной формой противогрибковых препаратов для лечения распространенной формы бронхолегочного аспергиллеза является аэрозоль. При обострениях аспергиллеза применяют преднизолон в начальной суточной дозе 30 мг с последующим снижением.

В комплексе лечения аспергилломы используют трансброн­хиальное и трансторакальное введение лекарственных веществ в виде пломбирующей пасты; введение противогрибковых препа­ратов через микродренаж, оставляемый в зашитой ране. По показаниям производят операцию на легком. Критерий излеченности при бронхолегочном аспергиллезе остает­ся неразработанным; приходится ориентироваться на состояние больного и результаты лабораторных исследований.

Прогноз. При первичном остром аспергиллезе легких прогноз, как правило, благоприятный, если заболевание протекает в лег­кой форме и своевременно начато адекватное лечение. Если раз­виваются необратимые изменения в легких с деформацией бронхолегочной структуры и снижением ее функциональной ак­тивности, прогноз ухудшается, а при вторичном эндогенном ас­пергиллезе — во многом зависит от течения основного заболе­вания.

У лиц, перенесших легкую форму экзогенного бронхолегочного аспергиллеза, полностью восстанавливается здоровье, и лишь у части из них может остаться повышенная чувствительность к простудным заболеваниям, к контаминированному грибками ингаляту. Хронический бронхолегочный аспергиллез излечивает­ся как инфекционный процесс. Стойкие остаточные постаспергиллезные изменения могут обусловить инвалидность больного, ограничить возможность занятий некоторыми видами спорта (бег, плавание), сузить круг профессиональной вариантности. Осложнение аспергиллезом тяжелых первичных заболеваний зна­чительно отягощает прогноз.

После хирургических вмешательств рекомендуется диспансер­ное наблюдение в течение 2—3 лет, так как возможна контами­нация оставшихся, видимо, здоровых, участков легкого.

Профилактика аспергиллеза заключается в использовании респираторов, регулярных микологических обследованиях лиц из группы риска, герметизации технологических процессов по обра­ботке сырья и продуктов. Для дезинфекции применяют 5 % растворы карболовой кислоты, лизола, хлорамина, 25 % раствор формалина, 0,1 % раствор сулемы, синтетические моющие сред­ства. Инфицированный грибками материал автоклавируют при 120°С в течение 30 мин или кипятят в течение 15—20 мин.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Окороков А.Н. “Диагностика болезней внутренних органов” М. Медицина 2000 г.

2. Антонов В.Б., Яробкова Н.Д. “Пневмомикозы” С.-Петербург, 1992 г.

3. Бурова С. А. “Противогрибковые препараты в комплексном лечении глубоких микозов” Клин. фармакология и терапия 1989 г.