Санкт-Петербургский государственный университет, городская психиатрическая больница №1 им. П.П. Кащенко, Санкт-Петербург

Клиническая фармакология и психиатрия: состояние проблемы

Б. В. Андреев

Санкт-Петербургский государственный университет, городская психиатрическая больница №1 им. П.П. Кащенко, Санкт-Петербург

Клиническая фармакология  в настоящее время является самостоятельной научной дисциплиной, занимающейся изучением воздействия лекарственных средств (ЛС) на организм человека, а также разработкой принципов и методов изучения действия фармакологических препаратов различных классов в клинических условиях. Введение в 1997 г.  в России специальности «клиническая фармакология»,  поставило  перед данной дисциплиной, помимо фундаментальных,  вполне практические задачи, которые в настоящих условиях позиционируются, как активное  влиянии на практику врачебных назначений с позиций концепции доказательной медицины. Более конкретно основные задачи врача - клинического фармаколога определяются Приказом МЗ РФ № 494 от 22.10.2003., что, по нашему мнению, в значительной мере соответствует насущным задачам психиатрической практики.  В этой связи можно выделить следующие основные задачи клинического фармаколога: 1. Экспертиза качества фармакотерапевтической помощи; 2. Непосредственное участие в процессе фармакотерапии в качестве эксперта в ситуациях, определяющих необходимость строгой индивидуализации медикаментозного лечения, например,  наличие резистентности или интолерантности к используемым ЛС, при массивной политерапии (одномоментное назначение пяти и более ЛС), тяжелых побочных эффектах, при наличии фармакогенетических особенностей у пациента, при заболеваниях, протекающих с нарушениях печени и почек, клинически значимо меняющих фармакокинетику, а зачастую, и фармакодинамику ЛС; 3. Регистрация и анализ ошибок по применению ЛС, включая регистрацию и профилактику побочных эффектов медикаментозной терапии; 4. Осуществление терапевтического лекарственного мониторинга; 5. Фармакоэпидемиологический и фармакоэкономический анализ различных схем фармакотерапии.

Наиболее распространенной формой оценки качества медикаментозной помощи в настоящее время является определение соответствия фармакотерапии существующим правилам, инструкциям и стандартам [1, 2]. Обязательным условием осуществления текущего и ретроспективного контроля качества проведенной фармакотерапии в соответствии с существующими нормативными документами является оценка ее эквивалентности официально утвержденным стандартам и протоколам лечения. Данная оценка основана на использовании понятия «индикатора качества», в роли которого и выступает существующий отраслевой стандарт. Вместе с тем и лечащий врач и клинический фармаколог сталкиваются с узаконенной двойственностью ситуации, поскольку на данный момент такие стандарты могут разрабатываться не только Министерством здравоохранения РФ, но и комитетами по здравоохранению субъектов федерации [1]. Более того, в текущих публикациях, ориентированных на практических врачей, мы часто встречаемся с конкретными схемами фармакотерапии, которые не отражены в соответствующих стандартах. В реальной клинической практике это может приводить, а часто и приводит к появлению вполне конкретных различий в тактике фармакотерапии при решении совершенно идентичных задач лечебно-диагностической помощи [3 - 5].

Таким образом, при оценке клиническим фармакологом качества фармакотерапевтической помощи имеется три варианта решения данной задачи:

1. Соответствие отраслевому стандарту, определяемому Министерством Здравоохранения РФ, 2. Соответствие стандарту, определяемому Комитетом по здравоохранению субъекта федерации,  3. Соответствие рекомендациям, изложенным в доступных источниках информации.  Подобная ситуация, в свою очередь, ставит вопрос о правомочности применения допустимой альтернативной стратегии, т.е. альтернативных вариантах фармакотерапии, отличных от стандартов, которые, по мнению ряда авторов, не только допустимы, но не должны расцениваться как ошибочная тактика лечения пациента [2].  Проблема использования обоснованных с позиций концепции доказательной медицины альтернативных стратегий фармакотерапии обусловлена в значительной мере имеющимися пробелами конкретных разделов существующих стандартов. Применительно к психиатрической практике, мы имеем в виду «Клиническое руководство: модели диагностики и лечения психических и поведенческих расстройств» (М.,1999; утверждено приказом МЗ РФ № 311 от 26.08.1999).

Рассмотрим несколько примеров альтернативных вариантов фармакотерапии применительно к обсуждаемой проблеме. Так, алгоритм лечения острых психозов при шизофрении в соответствии с общероссийским стандартом, на данный момент не предусматривает в качестве препаратов первого ряда атипичных нейролептиков нового поколения, тогда как в региональном стандарте (в качестве примера мы используем «Клинико-организационное руководство по оказанию помощи лицам, страдающим шизофренией [территориальный стандарт], Екатеринбург, 2005; утвержден приказом МЗ Свердловской области № 192-П от 25.03.2005) данный класс антипсихотических средств выступает в качестве препаратов первого выбора.  Аналогичная закономерность присутствует и текущих публикациях для практических врачей [6 - 8]. С позиций концепции доказательной медицины подобный подход в настоящее время не вызывает сомнения  [9, 10] и, безусловно, может выступать в качестве адекватного варианта альтернативного, а может быть и основного подхода к психофармакотерапии психозов, особенно при первом эпизоде шизофрении.  Вместе с тем, анализ другой очень важной составляющей процесса психофармакотерапии – разрешенного диапазона терапевтических доз вызывает, как минимум, чувство недоумения и переводит данную проблему в более жесткую юридическую плоскость. Так, максимальная суточная доза галоперидола при энтеральном применении в соответствии с региональным стандартом составляет 25 мг/сутки, тогда как согласно общероссийскому стандарту и инструкции по применению препарата она регламентируется на уровне   100мг/сутки. В настоящее время не вызывает сомнения, что применение сверхвысоких доз классических нейролептиков (для галоперидола  это 100 мг/сутки) не приводит к повышению эффективности фармакотерапии, но сопровождается возрастанием тяжелых побочных эффектов. Однако с позиций концепции доказательной медицины пока никто не доказал, что использование данного классического нейролептика в диапазоне 30-60 мг/сутки у определенных категорий пациентов клинически не оправдано и, более того, запрещено. Далее, в соответствии с региональным стандартом, максимальная доза клозапина (лепонекс, азалептин) составляет 850 мг/сутки. Федеральный стандарт и инструкция по применению препарата,  в то же время, регламентирует его высшую дозу на уровне 600 мг/сутки. Понятно, что американский опыт применения клозапина, на который ориентируется региональный стандарт, включает использование весьма высоких доз лепонекса (до 950 мг/сутки и более). Вместе с тем,  во-первых,  биоэквивалентность лепонекса и азалептина,  согласно доступной нам литературе  не изучалась. Во-вторых,  последствия возникновения серьезной неблагоприятной реакции (SAE) в ответ на выполнение требований регионального стандарта, с юридической точки зрения для лечащего врача могут быть весьма серьезны. Наконец, стоит отметить, что превышение максимальных суточных доз в рассматриваемом территориальном стандарте в сравнении с общероссийским, (и/или с инструкцией по применению препарата) существенно выше практически для всех атипичных антипсихотиков, используемых в данный момент  на отечественном фармацевтическом рынке (рисперидон, оланзапин, кветиапин, зипразидон).

Алгоритм коррекции экстрапирамидных нарушений (ЭПН), регламентирующийся в общероссийском стандарте, включает последовательное выполнение следующих последовательных действий: 1. Снизить дозу нейролептика (отсутствие эффекта), 2. Назначение нейролептика другого химического класса (отсутствие эффекта), 3. Введение в схему терапии корректора из группы антихолинергических препаратов: бенактизин - амизил; бипериден – акинетон или тригексифенидил – циклодол (отсутствие эффекта), 4. Назначение атипичного нейролептика (отсутствие эффекта), 5. Назначение бензодиазепинового транквилизатора.

В качестве краткого комментария данной схемы следует отметить, во-первых, отсутствие в стандарте идентификации конкретных проявления ЭПН (острая дистония/дискинезия, острая акатизия, лекарственный паркинсонизм, поздняя нейролептическая дискинезия), и во-вторых, отсутствие алгоритма снижения доз и/или отмены антихолинергических корректоров в случае успешного купирования ЭПН. В то же время, именно последняя позиция (отсутствие попытки ухода от применения холиноблокаторов лечащим врачом), подвергается справедливой критике со стороны ряда клиницистов [11].  Более того, в разделе общероссийского стандарта, посвященному антипаркинсоническим средствам, отдельной строкой выделяется толперизон (мидокалм), который фирмой-производителем не позиционируется как ЛС для коррекции ЭПН [12].

Таким образом, если судить по данному конкретному примеру,  альтернативная стратегия коррекции ЭПН необходима, но существующие рекомендации в этом направлении весьма неоднородны, что затрудняет работу и клинического фармаколога и лечащего врача.  Так например, для купирования острой дистонической реакции предлагается поэтапное терапевтическое решение [13]: 1. Пероральное применение циклодола (2-4 мг), 2. Акинетон – 5 мг внутримышечно, тогда как более надежным и оптимальным вариантом является, по мнению большинства авторов, исходное парентеральное введение акинетона в дозе 2.5-5 мг [14 -16]. При отсутствии эффекта в течение первых 30 мин. возможно повторное введение препарата в той же дозе, но не более 4-х раз в день [16].   В случае удачной коррекции данного состояния – снижение дозы нейролептика и переход на пероральный прием акинетона или циклодола (с учетом эквивалентности доз: 2 мг акинетона эквивалентно 5 мг циклодола.

 Другой алгоритм решения той же самой задачи представлен следующим образом. На первом этапе внутримышечное или внутривенное введение акинетона в дозе 5 мг. На втором (при отсутствии эффекта, либо в качестве альтернативы) – диазепам (10-20 мг) внутримышечно или внутривенно, а при отсутствии препарата – внутримышечное введение хлорпромазина (аминазина 25-50 мг) и 2 мл 20% раствора кофеина подкожно [17]. При персистировании симптоматики рекомендуется парентеральное применение аминазина, димедрола, диазепама, кофеина бензоата, хлористого кальция [18]. Предлагаются также лекарственные средства, которые давно не выпускаются фармацевтической промышленностью (арпенал) и/или никогда не позиционируемые в качестве средств коррекции пароксизмальной или иной экстрапирамидной симптоматики (магния сульфат, 40% раствор глюкозы [19]).

Другой пример: для коррекции акатизии ряд авторов рекомендуют следующий алгоритм фармакотерапии [15, 16, 20]:   1. Снижение дозы нейролептика, 2. Назначение липофильных, т.е. проникающих в ЦНС бета-адреноблокаторов: пропранолола (анаприлин, обзидан) в дозах от 20 до 80 мг/сутки, либо бетаксолола (бетак, локрен) в дозах 10-20 мг/сутки. 3. У части пациентов вполне могут быть эффективны и антихолинергическое корректоры. Однако в случае противопоказаний к назначению первых двух групп препаратов, или отсутствия у них эффекта следует следующий шаг. 4. Бензодиазепины: диазепам в дозах 5-40 мг/сутки; лоразепам в дозах 1.5-5 мг/сутки; клоназепам 0.5-3 мг/сутки [20], также феназепам в среднетерапевтических дозах [17, 18], причем, в ряде случаев, весьма эффективным может являться внутримышечное введение бензодиазепинов. Существуют также рекомендации и о применении при акатизии фенибута, а также, как ни странно, пролонгированных форм некоторых инцизивных нейролептиков, в частности, пипортила L4  [18 ].

 Наконец, при наличии положительного терапевтического ответа на применение корректоров ЭПН имеются рекомендации о постепенном снижении доз этих препаратов, если ЭПН не проявляются в течении не менее, чем двух недель. При отрицательном результате – возврат к коррегирующей терапии [15].

В существующих в психиатрической практике стандартах практически не раскрывается тактика фармакотерапии отсроченной (поздней) дискинезии. В существующей литературе имеется несколько рекомендаций по лечению данного состояния применительно к «стабильному пациенту»:  I. 1. Временное увеличение дозы нейролептика, 2. Смена препарата [18]; II. Отмена нейролептика (при условии, что это позволяет сделать психическое состояние больного; [17]), III. 1. Временное уменьшение дозы нейролептика (что может привести к усилению проявления дискинезии), 2. Повышение дозы препарата через 2-3 месяца, 3. При сохранении симптомов поздней дискинезии смена нейролептика. 4. При неэффективности нового препарата  (антипсихотик нового поколения) – переход на клозапин  [15].

 Альтернативная стратегия фармакотерапии отсроченной дискинезии по сути однотипна во всех рекомендациях и включает набор потенциально эффективных препаратов (амантадин, бензодиазепины, селегилин, нифедипин, верапамил, тетрабензамин, тиаприд, витамины группы B, препараты витамина Е, ноотропы и т.д.). Наш клинический опыт, основанный на анализе положительных результатах некоторых авторов [15, 16, 21], позволяет считать, что в целом ряде случаев весьма успешной альтернативной стратегией для коррекции отсроченной дискинезии может быть не монотерапия отдельными препаратами, а комбинированное применение азалептина (250-300 мг/сутки, при медленном темпе наращивания доз в течение 2-2.5 недель на фоне курсового (6-8 недель) применения витамина Е (900 мг/сутки). При медленной редукции патологической симптоматики в течение 3-4 недель, весьма полезным может быть кратковременное введение в схему фармакотерапии малых доз феназепама (до 2-3 мг/сутки).

Итак, при оценке качества проводимой фармакотерапии весьма сложно оценить, в какой мере перечисленные  выше   рекомендации отражают личный опыт авторов, а  в  какой базируются на результатах исследований, соответствующих принципам доказательной медицины. Поэтому проблема экспертной оценки качества фармакотерапии в психиатрической практике требует более полного и активного обсуждения всеми участниками процесса лечения психических больных необходимости проведения контролируемых исследований наиболее распространенных и успешных вариантов альтернативной психофармакотерапии и, при необходимости,  включения апробированных схем  в периодически обновляемый  отраслевой стандарт. Подобный подход важен  и  с позиций верификации  врачебных ошибок, поскольку их последующий анализ является основой профилактики широкого круга проблем, включая высокие материальные издержки, возникающие в результате  ошибочной тактики лечения пациента [22].  

Врачебной ошибкой, применительно к медикаментозной терапии, является использование ЛС с нарушением инструкции по его применению [22].  Данные, полученные при активном мониторинге использования ЛС в стационаре [23], свидетельствуют о том, что до 56% врачебных ошибок  составляют ошибки выбора врачом лекарственного препарата и его дозы, а также некорректное изменение дозы и длительности применения ЛС (до 37% врачебных ошибок), что означает и нарушение соответствующего стандарта, регламентирующего не только диапазон терапевтических доз, но и базовые принципы фармакотерапии (выбор препарата взависимости от особенностей клинической картины психического заболевания, скорость наращивания дозировок, время ожидания терапевтического ответа, длительность купирующей терапии и т.д.).  Наш опыт  подтверждает эту закономерность. Так, например, только при антидепрессивной терапии несоблюдение периода ожидания клинического ответа отмечается в 29% случаев, что  приводит к возрастанию «шагов» последующей фармакотерапии до  4 – 5 и  сопровождается увеличением сроков госпитализации на 35-47 %. По данным Е.Б. Любова [24 ] применение антидепрессантов в минимальных терапевтических дозах отмечается у 30% стационарных пациентов, при  этом, несмотря на сохранение депрессивной симптоматики и хорошую переносимость лечения, дозы препаратов не корригируются в сторону увеличения,  что приводит к нежелательным клиническим последствиям (недостаточный контроль депрессивной симптоматики, снижение вероятности возвращения к оптимальному социальному функционированию, более высокая вероятность возникновения  рецидивов) и существенному возрастанию затратной составляющей процесса лечения.   Минимизация этих последствий и профилактика врачебных ошибок подобного рода на уровне конкретного лечебно-профилактического учреждения весьма эффективно может осуществляться с помощью фармакоэпидемиологического и фармакоэкономического анализа [25],  тем более, что методология подобного решения проблемы регламентируется соответствующим отраслевым стандартом  «Клинико-экономические исследования» (ОСТ 91500.14.0001-2002, утвержден Приказом МЗ РФ № 163 от 27.08.2002).

Хорошо известно, что лечение психических заболеваний в реальной клинической практике происходит в условиях комбинированной терапии, обусловленной часто вполне объективными причинами, в частности, особенностями течения основного заболевания и/или  необходимостью коррекции соответствующей соматической патологии путем сочетанного назначения ЛС иных фармакологических групп. Следует отметить, что риск лекарственных осложнений существенно возрастает при увеличении числа одновременно назначаемых препаратов. Так, при одновременном применении 2-4 ЛС риск развития побочных реакций увеличивается до 4%, а  15-20 препаратов – до 54% [26]. При этом максимальное количество врачебных ошибок допускается врачами именно при комбинированной терапии [22],  что требует активного участия в этом процессе клинического фармаколога для прогноза клинической значимости возможного межлекарственного взаимодействия. В психиатрической практике клинически необоснованная политерапия, при которой дозы препаратов часто не отличаются от доз, используемых при монотерапии, очень часто приводит к потере контроля над процессом лечения, «наслаиванию» и утяжелению побочных  эффектов, а также к ускорению развития метаболической и рецепторной толерантности. Все это  ухудшает как качество медицинской помощи, так и приводит к существенному возрастанию ее затратной составляющей. 

 В этой связи безусловную актуальность приобретает терапевтический лекарственный мониторинг [27],  который крайне необходим при массивной политерапии, поскольку позволяет, как минимум, оценить изменение концентрации в плазме крови наиболее эффективного в комбинации ЛС. Он важен также при использовании препаратов с узким терапевтическим диапазоном (например, карбамазепин, фенитоин, тиоридазин, амитриптилин),  при нелинейной кинетике ЛС, когда нет прямой зависимости между дозой препарата и его концентрацией в крови в пределах терапевтического уровня,  при клинически значимом нарушении функции печени, почек и желудочно-кишечного тракта  и,  наконец, при сомнении в регулярном приеме препарата. К сожалению, состояние материально-технической базы в психиатрических учреждениях Санкт-Петербурга и в Северо-Западной Федеральном округе не позволяет врачу - клиническому фармакологу адекватно решить эти задачи.

Терапевтический мониторинг концентрации препарата в крови необходим также и при наличии значительных межиндивидуальных различий в фармакокинетике ЛС, что определяет возникновение неблагоприятных побочных реакций на лекарственный препарат в обычном диапазоне терапевтических доз и не является результатом врачебной ошибки, например, у пациентов с генетически детерминированными дефектами.   Это ведет к нарушению синтеза определенного изофермента цитохрома Р-450 и проявляется нарушением метаболической трансформации ЛС в условиях in vivo. С клинической точки зрения важно учитывать, что у лиц с подобными генетическими дефектами (их относят к медленным или слабым инактиваторам) отмечается существенное снижение безопасности ЛС, в том числе и психотропных. Напротив, у лиц, отличающихся чрезвычайно быстрым характером метаболизма лекарственных средств (ультрабыстрые инактиваторы), терапевтический ответ часто не достигается на уровне максимально допустимых суточных доз.

В настоящее время наличие генетического полиморфизма доказано для двух изоферментов цитохрома P-450: CYP 2D6 и CYP2C19. Примерно 7-10% людей белой расы являются слабыми (медленными) инактиваторами CYP 2D6, а 2-3.5% относятся к ультрабыстрым инактиваторам [28 – 30].  Для изофермента CYP 2C19 характерно только снижение его функциональной активности, которое отмечается у 3-6% представителей белой расы и у 15-30% коренных жителей Азии [31]. Переченьпсихотропных средств, метаболизируемых CYP 2D6, весьма широк и представлен как классическими нейролептиками (хлорпромазин, левомепромазин, флуфеназин, перфеназин, тиоридазин; галоперидол, трифлуперидол; зуклопентиксол), так и атипичными антипсихотическими средствами (клозапин; рисперидон, сертиндол), а также трициклическими и четырехциклическими антидепрессантами (амитриптилин, имипрамин, кломипрамин, нортриптилин, дезипрамин; мапротилин; миансерин), атипичными (миртазапин) и некоторые другими. Субстратами CYP 2C19 являются такие трициклические антидепрессанты как амитриптилин, имипрамин, кломипрамин, обратимые ингибиторы МАО-А (моклобемид), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина – циталопрам, сертралин, флуоксетин, пароксетин, а также ряд бензодиазепиновых транквилизаторов [28, 30, 32].

Таким образом, одним из подходов к решению проблемы эффективность/безопасность психофармакологической терапии, которую должен решать врач - клинический фармаколог, может являться использование достижений фармакогенетики для генотипирования пациентов. Подобный подход может быть весьма полезным, во-первых, при наличии интолерантности к психотропных средствам различных классов, когда на уровне минимальных терапевтических доз развиваются выраженные побочные реакции, препятствующие увеличению интенсивности фармакологического воздействия и, соответственно, достижению желаемого терапевтического эффекта. Во-вторых, для анализа причин исходной терапевтической резистентности, когда при применении максимальных доз психотропных препаратов не удается получить адекватного терапевтического ответа. 

Итак,  использование потенциала клинической фармакологии в психиатрии может быть весьма полезным и эффективным инструментом для решения широкого круга научных и прикладных задач, что требует наличия подготовленных соответствующим образом специалистов для работы именно в данной области медицины.  Вместе с тем, анализ подготовки врачей – клинических фармакологов для психиатрии в Санкт-Петербурге и Северо-Западном федеральном округе, который был начат в 2001 г. по инициативе Л.П. Рубинной на базе ЦВЛ «Детская психиатрия» [33] и проводится на кафедре фармакологии Санкт-Петербургского государственного университета,  в настоящее время свидетельствует о приоритете подготовки специалистов по клинической фармакологии для общемедицинской практики. В определенной мере это определяется и сферой научных интересов ведущих ученых города в области клинической фармакологии, о чем свидетельствует тематика научных докладов, сделанных на I Съезде клинических фармакологов Санкт-Петербурга и Северо-Запада в ноябре 2004 года.  Все это, по нашему глубокому убеждению, требует введения на этапе постдипломной подготовки врачей - клинических фармакологов соответствующей специализации, направленной на углубленное изучение соответствующих разделов клинической фармакологии, востребованных в психиатрии.

 

Литература

1. Сашко С.Ю., Балло А.М. Юридическая оценка дефектов оказания медицинской помощи и ведения медицинской документации. Санкт-Петербург, 2001.- 157с.

2. Карачевцева М.А., Чавпевцов В.Ф., Михайлов С.М. и др. Методы оценки качества медицинской помощи и их информационные возможности (аналитический обзор). СПб., 2003.- 36с.  

3. Любов Е.Б., Литвищенко Ю.Ф. Фармакоэпидемиологические исследования в психиатрии. Сообщение 2. Качественный фармакоэпидемиологический анализ // Cоциальная и клиническая психиатрия.- 2000.- № 3.- С.98-107.

4. Андреев Б.В., Лиманкин О.В. Проблемы оптимизации фармакотерапии в психиатрической практике // Организационные и клинические вопросы психиатрии.- СПб., 2003.- С.12-15.

5. Андреев Б.В. Стандарты оказания медицинской помощи и проблема качества фармакотерапии в психиатрической практике // I Съезд клинических фармакологов Санкт-Петербурга и Северо-Запада. – СПб., 23 ноября 2004.- с. 4-10.

6. Davis J.M., Chen N. Choice of maintenance medication for schizophrenia // J. Clin. Psychiatry.- 2003.- Vol.64 (suppl.0).- P. 26 – 35.

7. Guidelines for use of long-acting ingectable atypical antipsychotics // J. Clin. Psychiatry.- 2004. - Vol. 65.- P.120-131.

8. Краткое справочное руководство по психофармакотерапии (часть 1) // Психофармакотерапия депрессию- 2004. - № 3. – С. 20-23.

9. Мосолов С.Н. (ред.). Новые достижения в терапии психических заболеваний.  М., ЗАО «Издательство БИНОМ», 2002.- 624с.

10. The Expert Consensus Series: Оptimizing pharmacologic treatment of psychotic disorders // J. Clin. Psychiatry.- 2003. – Vol. 64 (suppl. 12). Eds. Kane J.M., Leucht S., Carpenter D., Docherty J.P.

11.  Любов Е.Б. Фармакоэпидемиологический и фармакоэкономиеские аспекты оказания психиатрической помощи больным шизофренией // Автореф. докт. дисс.- 2002.- 56с.

12. Справочник ВИДАЛЬ. Лекарственные препараты в России.- М. – ЗАО «АстраФармСервис».- 1536с.

13. Фролов Б.С., Шепелевич В.В., Пашковский В.Э. и др. Неотложные психиатрические состояния (Рекомендации по оказанию скорой медицинской помощи в российской федерации, ред. А.Г. Мирошниченко, В.А. Михайлович), СПб., СПбМАПО, 2003.- С.150-166.

14. Мосолов С.Н. (ред). Справочное руководство по психотропным и противоэпилептическим препаратам, разрешенным к применению в России. Москва, 2002.- 163с.

15. Peuskens J., De Hart M. Good medical practice antipsychotics. 1997. H.Lundbeck A/S. Copenhagen.- 75s.

16. Remington G., Bezchlibnyk-Butler K. Management of Acute antipsychoti-induced extrapyramidal syndromes // CNS Drugs.- Suppl.1.- 1996.- P. 21-35.

17. Малинин Д.И., Козырев В.В., Равилов Р.С. Экстрапирамидные побочные эффекты нейролептиков: классификация и современные способы коррекции // Психиатрия и психофармакотерапия. – 2001.- №6.- С. 198-202.

18. Мосолов С.Н. Психотропные препараты (Клиническая фармакология, ред. В.Г.Кукес). Москва, «ГЭОТАР Медицина», 1999.- С. 425- 480.

19. Нагнибеда А.Н., Нитруца М.И. Скорая психиатрическая помощь на догоспитальном этапе. Руководство. СПб, “СпецЛит”, 2000.- 208с.

20. Smeraldi E., Cavallaro R. Drug-induced extra-pyramidal syndromes.UTED Periodici Scientifici. Milano.- 1996. - 32s.

21. Elkashef A.M., Wyatt R.J. Tardive dyckinesia: possible involvement of free radical and treatment with vitamin E // Schizophrenia Bull.- 1999.- Vol. 25.- P. 731-740.

22. Лепахин В.К., Астахова А.В., Овчинникова Е.А., Овчинникова Л.К. Врачебные ошибки как причина осложнений лекарственной терапии // Качественная клиническая практика. – 2002.- № 1.- С. 71-77.

23. Quality of Health Care in America Committee. The Institute of Medicine Report on Medical Errors: Misunderstanding Can Do Harm. Med. Gen. Med., September 19, 2000.

24. Любов Е.Б. Фармакоэпидемиологический и фармакоэномический аспекты оказания психиатрической помощи больным шизофренией // Автореф. на соискание ученой степени д.м.н. - 2002, 56с.

25. Гурович И.Я., Любов Е.Б. Фармакоэпидемиология и фармакоэкономика в психиатрии. М., «Медпрактика-М», 2003.-264с.

26. Истратов С.Ю., Брайцева Е.В., Вартанян И.Р. Взаимодействие лекарственных средств // Новая аптека.- 2000. - № 9.- С. 34 – 38.

27. Соколов А.В. Терапевтический лекарственный мониторинг // Качественная клиническая практика.- 2002.- №1.- С. 78- 88.

28. Bertillsson L., Dahl M.-L., Dalen P., Al-Shurbajl A. Molecular genetics of CYP2D6: Clinical relevance with focus on psychotropic drugs // Br. J. Clin. Pharmacol.- 2002.- Vol.53.- P.111-122.

29. Gaikovitch E., Cascorbi I., Mrozikiewicz M. Brockmoller J. et al. Polimorphisms of drugs-metabolizing enzimes CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,CYP1A1, NAT2 and P-glycoprotein in Russian popuiation // Eur. J. Clin. Pharmacol.- 2003.- Vol.59.- P. 303-312.

30. Owen J.R., Nemeroff C.B. New antidepressants and the cytochrome P 450 system: focus on venlafaxine, nefasadone, and mirtazapine.// Depression and Anxiety.- 1998.- Vol.7 (Suppl.1).- P.24-32. 

31. Poolsup N., Po A. Li Wan, Knight T.L. Pharmacogenetic and psychopharmacotherapy // J. Clin. Pharmacy and Therapeutics.- 2000.- vol.25.- P.197-220.

32. Tanaka E., Hisawa S. Clinically significant pharmacokinetic drug interactions with psychoactive drugs: antidepressants and antipsychotics and cytochrom P450 system // J. Clin. Pharmacy and Therapeutics.-1999.- Vol. 24.- P.7-16.

33. Андреев Б.В., Рубина Л.П. Некоторые аспекты преподавания клинической фармакологии в системе постдипломного образования врачей- интернов // Материалы научно-методической конференции Северо-Западного региона РФ «Непрерывное фармакологическое образование в системе медицинского вуза» (Ж. Психофармакология и биологическая наркология. – 2001 .т.1, № 1. - С. 66.