ГУМОРАЛЬНЫЙ                КЛЕТОЧНЫЙ              ГУМОРАЛЬНЫЕ                КЛЕТОЧНЫЕ

ИММУНИТЕТ                 ИММУНИТЕТ              - различные                         ЕКК

АТ                                       Т-киллеры                              факторы                     фагоциты

В-система иммунитета    Т-система иммунитета     (комплемент,

Ig M,G,A,E                                                                               лизоцим ,

                                                                                         катионные

                                                                                                      белки)

   В-система (гуморальный иммунитет, АТ)  ответственены за:

1. нейтрализацию антигенов, в т.ч.

- токсинов (антитоксический иммунитет), при следующих    токсикоинфекциях (ботулизм,  столбняк, дифтерия, газовая гангрена, холера, коклюш)

 -ферментов,

- белков (факторов) адгезии (на бактериях и вирусах, т.е.отчасти определяет антивирусный иммунитет.);

(- жгутиков—потеря подвижности);

2. определяет иммунитет при большинстве бактериальных инфекций;

3. анафилаксию и аллергию (Ig E и Ig G4);

4. аутоиммунные заболевания (Ig G);

5. иммунокомплексную патологию (Ig G и M).

Т-система (клеточный иммунитет; Т-киллеры) ответственны за:

1. противовирусный иммунитет (корь,герпес-вирусы,»медленные»вирусы);

2.     иммунитет   при   некоторых  бактериальных  инфекциях ( бруцеллез, ,туляремия,   туберкулез, лепра, чума, риккетсиозы, листериоз, хла-

 мидиоз, ЭИКП /эшерихиоз/, сифилис, дизентерия и пр.) заболеваниях, при которых происходит внутриклеточное поражение.

Активация иммунитета может при этом привести к ускоренному выходу микробов  и з клеток и обострению заболевания (без фоновой антибиотикотерапии).

3. противогрибковый иммунитет (особенно кандид);

4. подавление протозойных инвазии;

5. ГЗТ,   в т.ч.  реакцию  отторжения  аллогенного трансплантанта;

контактная аллергия на простые химические соединения.

6. элиминацию стареющих и мутированных клеток;

7. Противоопухолевый надзор.

8. Влияние на развитие аутоиммунных процессов.

9. Регуляция функциональной активности кроветворных стволовых клеток,

        В-лимфоцитов, Т-лимфоцитов (контрсупрессоров, эффекторов).

                                1.2. Иммунитет

 

Табл.3.

____________________________________________________________

                                      ИММУНИТЕТ

         ______________________________________________                

                  |                                                         |

     Наследственный                            Приобретенный

                                                    + ----------- + ------------ +

                                            Приобретенный              Приобретенный

                                                   активно                            пассивно

                                        (активный им-т)                   (пассивный иммунитет)

                                                          -перенесенное                                         +---------+----------+

                                                             заболевание                            Естественный Искусственный

                                                          -активное                               - Ig G матери       - вакцинация

                                                         функционирование                   у новорожденного          - введение

                                                        иммунной системы                         - Ig A молока в        антител

                                                                                                                            жкт

 

 

          1.3. Неспецифические и специфические факторы защиты

 Табл.4.

Неспецифическая защита       |           Специфическая (иммунная) защита

                                                               I. ГУМОРАЛЬНЫЙ ИММУНИТЕТ

1.Нейтрализация и дест-

рукция патогенных                                           1. Нейтрализация чужеродных

агентов различными                                           агентов антителами (токсинов,

веществами (лизоцимом, ин-                               ферментов, молекул адгезии,

терфероном, радикалами,                               жгутиков) с последующим эндо-

катионными белками и пр.);                              цитозом и деструкцией;агг-я м-ов

2. Комплементарный лизис                              2. Антитело-зависимый комплемен-

(преимущественно АПК);                             тарный лизис(преимущественно КПК);

3. Неспецифический эндоцитоз                           3. Антитело (Fc-)-зависимый эндо-

(кэппирование,фагоцитоз);                                  цитоз (кэппирование,фагоцитоз);

4. Естественная цитотоксич-                             4. Антитело-зависимая цитотоксич-

ность                                                                     ность (АТ-ЗКЦ), осуществляемая

а) непосредственная (ЕКК)                                    К-лимфоцитами,макрофагами,нейт-

б) опосредованная                                                 рофилами, эозинофилами, тромбо-

(макрофагов, ПМЛ, тром-                                                 цитами.

боцитов)         

                                                           II. КЛЕТОЧНЫЙ ИММУНИТЕТ

- С-ЗКЦ (через СR1,СR3)                                      5. Антиген-зависимая цитотоксич-

                                                                                        ность (АГ-ЗКЦ), осуществляемая

- лектин-ЗКЦ /=ЛЗКЦ/                                                   Т-киллерами и макрофагами.

                                                                                      КМ - мутированные клетки и др.

                                                                                             - бактериофаги

 4 основные механизма защиты (комплементарный лизис,

фагоцитоз, экзоцитоз /внеклеточное переваривание/, АГ-ЗКЦ).

Отметить функции антител в ИК:

 1. Нейтрализация антигенов;

2. Активация комплемента (КПК);

3. Активация клеток с Fc-R

а) фагоцитоз (объект <)

б) экзоцитоз (объект > перекрестное связывание)

- ТК гистамина

- фагоцитами ферментов,

в т.ч. МПХ, ФЛ А2-я0ПОЛ

( осуществление АТ-ЗКЦ).

                                            (Ройт.А. «Основы иммунологии»,М., «Мир»,1991)

 

     Глава 2. Иммунный ответ. Иммунологическая толерантность

ИО - реакция иммунной системы (ИС) на введение АГ.

Иммунным ответом называют преобразование лимфобластов в специализированные к данному чужеродному антигену клетки.

__табл.5._____________________________________________________

                                          АГ запускает

                                 +------------+-------------+

        либо ИО                                                     либо толерантность

  (от низкой до высокой                                (состояние ареактивности

  чувствительности к АГ)                                            к АГ)

_______________________________________________________________

           

                    2.1.  Иммунологическая толерантность

__табл.6 .____________________________________________________

                 (Частная толерантность - иммуносупрессия)

                        +    ------------     + -------------+

к собственным АГ                                                      к чужеродным АГ

(аутотолерантность)

_______________________________________________________________

Толерантность может развиваться преимущественно в системе гуморального иммунитета или клеточного.

Например, при ряде инфекций  и глистны х инвазий  развитие гуморального имунитета (особенно на ранних этапах инфекции) может блокировать формирование клеточного иммунитета  и способствовать более быстрому прогрессированию инфекции.

Достижение состояния толерантности - основная цель транс плантологии, отмена толерантности - основа развития аутоиммунитета.

1) Аутотолерантность (толерантность к собственным белкам)

1.Клонально-селекционная теория.

Согласно концепции Бернета /1971/ в эмбриогенезе происходит уничтожение клонов клеток, способных реагировать на собственные ткани.

          

                  

                           2.2. Механизмы развития толерантности

1. Элиминация аутореактивных лимфоцитов в герминативных центрах в раннем  онтогенезе  (полностью не происходит).  Индукция толерантности у зрелых Т- и В-лимфоцитов (лимфоциты в "спячке"). Ведущая роль принадлежит клональной делеции в тимусе.

2. Неспособность отвечать на свое - дополнительный сигнал, прекращающий дальнейший ответ(АГ-специфические Тs).

3. Тs-зависимая активная супрессия - первоначально в пейеровых бляшках (на периферии), затем в ЛУ и селезенке.

 4. Отсутствие дополнительных сигналов (ИЛ или макрофагов в случае Тнезависимых АГ-ов).

 5. Ген + интрон = АГ + пептид интрона+HLA--- иммунотолерантность.

Тs специфически угнетают антителообразование; выявляются в Тзависимых зонах периферических   лимфоидных  органов   в тесном контакте с CD4+

хелперами.

Тs индуцируются либо под воздействием  высоких концентраций АГ  в  отличие отТх, индуцирующихся оптимальными дозами, и в значительно более ранние сроки после воздействия АГ. Механизм  специфической Т-супрессии   еще далек  от  окончательной  расшифровки, но, вероятно,  активность   HLA I-зависимых Т-супрессоров проявляется на уровне процесса кооперации HLA II-зависимых Тх и В-лимфоцитов и связана с распознаванием кетками  этих типов различных эпитопов АГ.

Действие на Тs на CD4+-хелперы или В-лимфоцитов опосредуется через ряд растворимых АГ-специфических и АГ-неспецифических Т-супрессорных факторов.

__табл.7.______________________________________________________

                         Толерантность к чужеродным АГ

                        +------------------+------------------+

  Естественная                                              Искусственная

1 . Генетически обусловленная             |   1. Индуцированная (вторичная)

(первичная)                                          |                      ИД

Например, нечувствительность      |  - введение иммунодепрессантов

организма собаки к туберкулез        |          (имуран, 6-меркаптопурин,

ным палочкам.                                    |    глюкокортикоиды, циклоспорин,

2. Классическая                                     |   антибиотики, антилимфоцитар-

- В период эмбриогенеза                    |          ная сыворотка)

(опыт: инъекция чужеродных        |             - облучение

клеток эмбриону - ИО не                 |- введение больших доз АГ

развивается)                                     | -- 0,5мкг мыши -- ИО

_Пероральная толерантностья.       | -- 500 мкг -- ареактивность

-- толерантность к АГ пищи          |- недостаток ИЛ-2 и других

   (матери в процессе Бере -           | компонентов ИС.(Толерантность,

   менности)                                         | вероятно, играет важную роль -

- Поливалентный АГ + В-лим-           | в развитии новообразований.)

фоциты (с мембранными Ig)           |- введение антиидиотипических АТ

-- толерантность                       

____________________________________________________________________

Введение в неонатальном периоде  небольших  количеств  антиидиотипических антител  на многие месяцы угнетает В-клетки, несущие соответствующий идиотип: В-клетки и регулирующие соответствующие   Т-супрессоры длительное время остаются в незрелом состоянии.  (В-клеточная толерантностья) Сходное состояние толерантности наблюдается во взрослом организме по отношению к внутренним идиотопным АГ ( детерминантам    антиидиотипических АТ). С помощью вакцинации внутренними идиотопными АГ можно выз- вать стимуляцию синтеза АТ против внешних АГ.

                 

                   Глава 3.Запуск иммунного ответа

         Различают первичный ИО (на первое введение АГ в организм), вторичный ИО (на последующие появления в организме).

Иммунный ответ базируется на способности клеток  иммунной системы отличать  "свое" от "чужого" и представляет собой ряд последовательных этапов: распознавание антигена, его трансформацию (переработку) и элиминацию из организма.

                         3.1. Организменный уровень

Взаимодействие  ИКК и подключение АГ-специфического звена ИС могут осуществляться только в ее специализированных органах.

Пути попадания АГ в лимфоидные органы.

1) АГ циркирует по организму и с током лимфы или крови попадает в ЛУ или селезенку. В том случае АГ связывается и презентируется макрофагами и В-лимфоцитами.

- _Корпускулярный АГ. (в составе клеток, фрагментов клеток,

агрегатов) поглощаются и_презентируются макрофагами;

- _растворимый АГ, вероятно, преимущественно презентируются

_В-лимфоцитами, поскольку условием проникновения АГ в эти

клетки является его связывание с АГ-распознающим рецепто-

ром BCR. Это происходит в наружных слоях коры ЛУ, вокруг

фолликулов. В результате на поверхности этих клеток вскоре

появляются молекулы HLA II класса, многие из которых несут

пептидные фрагменты АГ.

2) АГ попадает в ЛУ с лимфоцитами (после контакта с АГ в кровеносном русле часть лимфоцитов оседает в лимфоидных органах),

3) Попадание АГ через дендритные клетки. В этом случае АГ связывается белыми  отростчатыми _эпидермоцитами (клетками Лан-_герганса.), подвергается процессингу с образованием комплекса с продуктами HLA II класса. Под действием ГМ-КСФ, альфа-ФНО и других цитокинов, выделяемых активированными кератиноцитами,белые отростчатые эпидермоциты поступают в эфферентную лимфу и достигают регионарного ЛУ. В процессе перемещения они дифферен цируются через стадию вуалевой клетки в зрелые дендритны (интердигитальные) клетки,  экспрессирующие вспомогательные молекулы CD и, следовательно,  способные эффективно представлять антигенный пептид Т-хелперу. Клетки локализуются исключительно в тимусзависимых зонах (в ЛУ - в паракортикальной зоне). К этому времени завершается обработка (процессинг) АГ и его экспрессия в составе молекулы HLA II класса. В такой форме пептид презентируется Т-хелперам.

Через несколько минут после проникновения АГ в ЛУ развивается процесс, обозначаемый как улавливание лимфоцитов. Афферентная лимфа доставляет в ЛУ клоны лимфоцитов разной специфичности. Лимфоциты, способные распознать поступивший в ЛУ АГ, задерживаются, тогда как лимфоциты, принадлежащие другим клонам,  продолжают  рециркуляцию.  Продолжительность процесса улавливания (рекрутирования) лимфоцитов - несколько часов.

Основой процесса служат ранние проявления локального воспаления (в ЛУ). Активированные макрофаги и клетки стромы выделяют "коктейль" воспалительных цитокинов - ИЛ-1, ФНО-альфа, ИЛ-6,КСФ,  хемокины   и др., что обусловливает развитие сосудистых и  клеточных  реакций, свойственных воспалению. Повышается интенсивность кровотока через ЛУ и рециркуляция через него лимфоцитов.

Описано развитие неотвечаемости на АГ после удаления регионарного ЛУ через несколько часов после введения этого АГ: практически все клетки, способные обеспечить специфический ИО, оказались "сосредоточенными" к этому моменту в удаленном узле.

3.2.Тканевой/органный уровень

Клеточный уровень

_Для активации ИКК необходимо 2 сигнала:

- специфический (АГ, HLA II /комплекс АГ-Iа/,...) /для Тк достаточен ИЛ-1/

- неспецифический (ИЛ-1,2, Pg E2 или др.)

По набору АГ-связывающих рецепторов Т- и В-лимфоциты чрезвычайно неоднородны. Каждый лимфоцит еще до контакта с АГ несет определенный набор   рецепторов,   специфичных   для   определенных структурно-сходных антигенов. Наличие большого числа групп -клонов лимфоцитов - обеспечивает сособность организма отвечать практически на любые антигены.

3.3.Субклеточный уровень

Начальную стадию ИО,  в течение которого происходит обработка антигенного материала, можно условно разделить на 4 этапа.

1) Эндоцитоз антигена (фагоцитоз, кэппинг, пиноцитоз).

2) Расщепление АГ (процессинг).

3) Экспрессия фрагментов антигена и Ia-подобного белка на

поверхность клетки.

4) Представление (презентация) антигена Т-клеткам.

  3.4. Биохимический уровень

1) Эндоцитоз АГ АПК-ми

АГ взаимодействует с поверхностью вспомогательной клетки за счет рецепторов Ig, Fc, С3 или за счет неспецифического связывания  с  мембраной клетки. Образующиеся фагоцитарные и пиноцитарные пузырьки  погружаются внутрь клетки и сливаются с лизосомами.

АПК (АГ-презентирующие клетки)

 [А-клетки (accessory - добавочные или adherens - прилипающие

/за способность активно прикрепляться к стеклу/).

Для АПК характерно

-прилипание к стеклу

-резистентность к облучению

-низкая плотность (выделяются в градиенте плотности – специфические маркеры.

MIKF - фактор, способствующий экспрессии Ia-молекул.]

Критериями АПК является

1. способность синтезировать ИЛ-1

2. наличие АГ HLA II на поверхности.

АПК являются:

- макрофагия перитонеальной полости, селезенки, тимуса, костного мозга, альвеолярные макрофаги,

- эндотелиальные клетки (меньше 1% --- стимуляция --- 100% с

Iа-белком), ЭК.

Под влиянием антигенного  воздействия  на  клетках сосудистого эндотелия  экспрессируются АГ HLA I класса; активированные Т-клетки  и  их продукты (ИФ и др.) вызывают  стабильную экспрессию АГ HLA II класса. Аналогичные изменения происходят с клетками гладкой мускулатуры сосудов и с фибробластами под действием ИФ. --- Вследствие этих изменений активируется дополнительный  приток  к месту реакции  АГ-специфических  Т-лимфоцитов.

- клетки Лангерганса  (составляют 4%  эпителиальных  клеток  кожи; если убрать Iа белки с клеток Лангерганса, то   противо  опухолевый  иммунитет может подавляться),

 - фолликулярные дендритные и ретикулярные дендритные клетки,

(ДК составляют 5-10% общего количества макрофагов; однако в отличие от макрофагов у них при активации не синтезируются Pg и другие вещества и пр. ДК являются производными клеток Лангерганса из кожи (миграция в ЛУ)

На клональном  уровне  выявлена  гетерогенность  в  способности  Тх   отвечать  на АГ, представляемый макрофагами и ДК: отдельные клоны  отвечают на АГ, представленный только ДК или на макрофаги.

- активированные зрелые В-клетки (Ia-белок находится в комплексе с сиаловыми кислотами) /пре-В-клетки и ПК не являются АПК/,

- купферовские клетки, интердигитирующие клетки,

- часть эпителиальных клеток кишечника,

- Р-клетки

- астроциты/, глиальные клетки (аналоги макрофагов).

Роль  АПК заключается в переработке АГ, его транспорте во вторичные лимфоидные органы и презентации - представлении АГ лимфоцитам.

в/в --- селезенка

в/кож. --- в ЛУ --- ДК (дендритные клетки)

п/кож. ---

2) Расщепление АГ

 Т-клетки не реагируют с нативным, непроцессированным АГ.

В фаголизосоме происходят переработка АГ, расщепление белков на короткие пептиды или аминокислоты. Пептидные фрагменты взаимодействуют с Ia-белком, который образуется в  той  же  клетке. Комплекс Ia-белка и АГ экспрессируется на поверхность, где распознается ИКК-ми (иммунокомпетенстными клетками).

Синтезированный de novo белок поступает в цитоплазму, где происходит частичный протеолиз и антигенный пептид в составе "АТФ -связывающей кассеты" (которая защищает от полного протеолиза) поступает в эндплазматическую сеть (ЭПС), где комплексируется  с собираемым здесь  HLA I,  а затем через комплекс Гольджи переносится в плазматическую мембрану. Альтернативный комплекс вместо антигенного пептида содержит пептид сигнальной последовательности.

Для АГ  HLA процессинг не требуется(необходим только для растворимых АГ). Имеются косвенные данные о  том, что вспомогательные клетки спсобны представлять не только растворимый, но и корпускулярный антиген.

Экспрессию молекул HLA I и II класса, презентирующих антиген,  регулируют три генетических локуса HLA-TAP, DM и LMP, определяющие их взаимодействие с антигенами. Первыми в систему процессинга различных  экзогенных антигенов включаются молекулы HLA-LMP  и  HLA-LMP, которые  экспрессируются под влиянием гамма-ИФ. Они запускают  протеолиз  в  протеосомах и регулируют пример и специфичность пептидов для связывания с молекулами HLA.

Протеосома представляет собой ферментный комплекс из 24 белковых субъединиц. Две цепи молекул HLA II класса синтезируются в эндоплазматическом ретикулуме, временно  соединяются  с  третьей, инвариантной Ii(CD) цепью, которая предотвращает связывание их с аутопептидами. Затем этот  комплекс переносится в эндосомы, где связывается с соответствующим пептидом-антигеном длиной 9-25 аминокислот, вытесняющим инвариантную Ii цепь. Путем слияния эндосомы с мембраной молекулы HLA-DR экспрессируют-

ся с антигеном-пептидом на поверхности клетки. Вытеснение пептида инвариантной цепи и замену его специфическим пептидом-антигеном  осуществляют особые белки локуса HLA-DM, катализирующие этот процесс.

_Молекулы HLA I класса постоянно синтезируются в ЭПР клетки и стабилизируются белком калнексином. Эндогенные и вирусные антигены предварительно расщепляются в протеосоме на пептиды размером 8-11 аминокислотных остатков. При  связывании  с  АГ-пептидом калнексин  отщепляется, а молекулы  HLA   переносятся с помощью транспортных  белков HLA - TAP ( transporter of antigen processing ) на поверхность клетки, где этот комплекс представляется Т-супрессорам/киллерам. /

В связь с  конкретным  пептидом-антигеном вступают конкретные аллельные специфичности молекул ГКГ, что и обеспечивает распознавание антигена.

Фрагмент  АГ  связывается  с  "карманом", объем  которого достаточен для связывания 10-20-членного пептиды. Связывание пептида стабилизирует определенную "рабочую" конформацию HLA I класса  и  в  таком  виде комплекс транспортируется к поверхностной мембране клетки.

HLA II постоянно рециркулирует между поверхностью клеток, где происходит связывание с пептидными факторами и цитоплазменными эндосомами, где происходит диссоциация комплекса HLAII-АГ.

 Процессированный  АГ, вероятно, закрывается в  мембране фосфатидилинозитолом.   Не исключено, что АГ может реагировать и с другими структурами поверхностной мембраны клеток.

Альтернативный путь метаболизма АГ ДК.   Эффективен  для переработки малых количеств АГ. В отличие от классического пути переработки АГ макрофагами, в АПМ  главная  роль  по  доставке АГ  специфическим В-клеткам зародышевых центров ЛУ отводится фолликулярным ДК (ФДК). Вторичная иммунизация п/кож. АГ (1-8 мкг) сопровождается появлением в синусах  дренирующих ЛУ АГ уже в формеИК, часть которых задерживается и перерабатывается макрофагами.

Однако  в  подкапсульном синусе ЛУ часть ИК задерживается нефагоцитирующими клетками с дендритной морфологией.  (Последние, возможо,  являются предшественниками ФДК.) Они удерживают ИК на своей   поверхности   или  в  складках мембраны и перемещаются к периферической стороне зародышевых центров ЛУ. В конечном итоге АГ оказывается в ФДК, нитевидные отростки которых после после приобретения многоморфных утолщений и веерообразной формы превращаются в отростки, напоминающие своей морфологией бусы.ФДК с такими морфологическими признаками выявляются уже через день после иммунизации, причем АГ, ассоциированный с  утолщениями, находится  еще  в  непереработанном виде. В 1988г. эти  утолщения

диаметром 0,3-0,4 мкм были идентифицированы как"иккосомы"- образования, покрытые ИК ( iccosomes - " immune complex coated ").

В течение первых 3 дней после вторичной иммунизации ФДК вырабатывают значительные количества иккосом, которые затем распространяются в зародышевых центрах ЛУ. Благодаря поверхностному слою ИК иккосомы лег-ко присоединяются к находящимся там В-клеткам.    Последние эндоцитиру-ют АГ, расщепляют в лизосомоподобных пузырьках и представляют  в   комплексе с антигенами HLA Т-клеткам.

Именно на 5 день, когда число содержащих переработанный АГ В-клеток  в ЗЦ ЛУ достигает максимума, способность  таких В-клеток  стмиулирвать выработку Т-клеточной гибридомой ИЛ-2 особенно выражена. По-видимому, после индукции вторичного ИО ЗЦ ЛУ  претерпевают 2  фазы изменений.   В течение  первых 5 дней В-клетки получают сигналы,  необходимые для выработки специфических антител (с 3 по 5 день число АОК в ЗЦ ЛУ   достигают максимума). Во  вторую  фазу,   которая длится около 10  дней, происходит восстановление и расселение субпопуляции В-клеток памяти.

Макрофаги, В-лимфоциты, дендритные клетки стимулируют Тх к

взаимодействию с АГ.

 3) Экспрессия фрагментов антигена_и Ia-подобного белка на поверхность клетки

      Мембранный Iа-подобный белок чрезвычайно лабилен - легко слущивается с мембраны; спонтанно появляется и исчезает. Количество Iа-белка на мембране макрофагов резко возрастает после воздействия ИЛ-1. Однако на сильно активированных макрофагах Iа-белок исчезает. На пре-В-лимфоцитах и ПК отсутсвует; имеется лишь на зрелых В-клетках (т.е. на промежуточной стадии). На Т-лимфоцитах тимуса Iа-белок участвует в процессах созревания и дифференцировки Т-клеток.

4) Представление (презентация) антигена Т-клеткам...

Рецептором HLA I класса являются молекулы CD4 Т-хелперов;

HLA II класса - CD8 Т-киллеров.

                Взаимодействие клеток

1) АПК + В-лимфоцит (тимуснезависимый ИО)

2) АПК + Т-хелпер (тимусзависимый путь)

      а) АПК (макрофаг) + Т-хелпер

Лимфоциты скапливаются вокруг макрофагов, образуются цитоплазматические мостики. В ЛУ АГ может располагаться на поверхности дендритных островков клеток фолликулов (длительно) и внутри макрофагов мозгового слоя.

Индукцию  гуморального  ИО обеспечивает взаимодействие трех основных типов клеток - В-лимфоцита, макрофага  и  Т-лимфоцита. Макрофаги  фагоцитируют АГ  и  после внутриклеточной протеолитической   деградации экспрессируют его пептидные фрагменты на клеточной мембране, ассоциированные с детерминантами антигенов класса II HLA   самого  макрофага.

Распознавание этих структур антигенраспознающим рецепторным комплексом Т-хелперов и взаимодействие  активированных Т-клеток с В-клетками сопровождается активацией В-лимфоцитов и вступлением последних на путь пролиферации, дифференцировки, а затем и продукции антител.

б) АПК (ДК=дендритная клетка, клетка Лангергенса) + Т-хелпер

в) АПК (В-лимфоцит) + Т-хелпер

г) АПК (эндотелиальная клетка) + Т-хелпер

ПрезентацияАГ

1) Т-хелперам

2) Т-супрессорам

3) - Т-киллерам (клеточный ИО) - см. ниже

- В-лимфоцитам (гуморальный ИО) - см. ниже

-тимуснезависимая передача)

-тимусзависимая передача (от Тх)

ИКК могут активироваться специфически (на АГ) и неспецифически (на ИЛ, суперантигены).

Антигенные детерминанты для _Тх   целиком   формируются   короткими сегментами  полипептидной   цепи  ( +  детерминанты  белка-носителя).

Детерминанты  для  В-лимфоцитов могут  быть   образованы из далеко

отстоящих  по  длине  цепи   сегментов, сближение  которых  произошло

при  формировании  третичной  структуры белка.  Антигенные детерми-

нанты  для _Т-супрессоров   определяется  строением    детерминантных

групп, присоединившихся к белку-носителю (гаптеноспецифичны).

Т.е. для Тх необходимы линейные АГ

    для Тs - линейные и пространственные

   для В-лимфоцитов - линейные и пространственные.

Связь АГ с ГКГ очень прочная: активность мембран АПК снижалась лишь после обработки проназой или при рН 2,0, по-видимому, за счет отделения переработанного АГ от мембраны.

CD3  является  составной  частью  АГ-специфического  Т-клеточного

Рецептора (ТсR-CD3), запускающего  процессы  АПГ-зависимой активации Т-клетки.

CD4 и CD8 - распознающие структурные детерминанты антигенов ГКГ, обеспечивают процесс иммунологического ограничения, а кроме того, способны самостоятельно, без участия ТсR-CD3, передавать активирующий клетку сигнал.    Т.о., контролируя экспрессию   антигенов  CD3,   CD4 и CD8 , Т-лимфоцит способен регулировать процессы своей активации и эффекторные функции.

В живой клетке постоянно протекают 2 взаимноуравновешивающих процесса: погружение мембранных белковых структур в клетку и их рециркуляция.  В отсутствие перекрестного связывания CD4-молекул скорость их  интернализации составляет 1,5-2% мембраноассоциированных молекул в 1 минуту,   при этом 30-40% всех молекул CD4 находится внутри клетки.  Сходным образом происходит и обмен антигена CD3  между мембранным  и  внутриклеточным пулами. Предполагают, что изменение микроокружения лимфоцита зачастую модулирует  этот  циклический процесс, нарушая равновесие  между  скоростью  погружения  ГП-ых  молекул  в  клетку  и  их  обратным встраиванием в мембрану.

Т-супрессорам (Тs) .......

Т-хелперам (Тх).

Т-клетки распознают АГ на мембране в ассоциации с продуктами ГКГ (в отличие от В-клеток).

Цепи молекулы HLA образуют т.н. "расщелину", способную связывать образующийся после внутриклеточного ферментного расщепления фрагменты (8-14 аминокислотных остатков )  антигена  и   экспонировать их участки (эпитопом) для последующей рецепции TCR Т-лф.

Если функция презентации эндогенных HLA I-связанных  эпитопов свойственна  клеткам    многих типов, то   презентация  экзогенных эпитопов осуществляется специализированными АПК костомозгового происхождения.

HLA-рестрикция  ("ограничение") - способность  Т-клеток  распознавать чужеродные АГ только в комплексе с АГ ГКГ. Для В-лимфоцитов это условие является необязательным.

- На видоизмененные HLA I класса реагируют Т-киллеры;

- На HLA II класса - Т-хелперы.

  Молекулы  HLA I  внутриклеточно  связывают  фрагменты  антигенов,

Синтезированных  самой   клеткой  (вирусных и пр.), а АГ HLA II -экзогенных АГ с последующей  экспозицией  (презентацией)  комплексов   HLA-эпитоп   на клеточной мембране.

Имеется 2 основных модели, объясняющих механизм HLA-рестрикции:

1. Т-клетки имеют 2 рецептора, специфичных  соответствено к

АГ HLA и к другим АГ.

2. Т-клетки имеют один рецептор, распознающий новую антигенную детерминанту, образующуюся при взаимодействии АГ и молекулы HLA.

При БТЛ (под действием лектинов)  в  ядерной  ДНК  появляются дополнительные супервитки.

Активированные (ФГА) Т-клетки способны  презентировать аллоАГ (но не растворимые АГ).

1. тимусзависимые, вызывающие ИО с участием Т-лимфоцитов (хелперов) (клеточные /аллогенные,ксеногенные/,вирусные, глобулярные белки, полипептидные молекулы); они стимулируют синтез Ig M и G; В2-лимфоциты-субпопуляция лимфоцитов (активируются Т-зависимыми антигенами).

2. тимуснезависимые, стимулирующие синтез только Ig M (полисахариды, ЛПС, ПС пневмококка III типа, конъюгаты полисахаридов с бактериями, АГ чумных бактерий, различные полимеры - декстран, леван, повинилпироллидон; флагеллин,агрегаты белков регулярного строения и др.);участия Т-хелперов не требуется.

В1-лимфоциты (активируются Т-независимыми антигенами).

а ) TI-1 ( от T-cell-independent response):

- конъюгаты динитрофенила (ДНФ) или тринитрофенила (ТНФ) с

ЛПС, с антигенами бруцелл или стрептококков;На АГ ТI-1 отвечают незрелые В-лимфоциты, и требуют лимфокинов (ИЛ-2,4-).

б) ТI-2:

- конъюгаты ДНФ или ТНФ с фиколлом или дектраном,

- пневмококковый полисахарид типа III.

На АГ ТI-2 отвечают зрелые В-лимфоциты, и требуют медиаторов АПК (ИЛ-1). Антигены ТI-2 являются плохими иммуногенами у детей до 2-летнего возраста (т.к. требуют зрелых клеток).

Тх имеют _АГ-распознающие рецепторы. АГ-распознающие рецепторы (на Т- и В-лимфоцитах BCR и TCR) появляются на стадии пре-В-лимфоцитов и пре-Т-лимфоцитов. На В-лимфоцитах они представлены мембранными иммуноглобулинами. Перекрестное связывание поливалентного АГ незрелыми В-лимфоцитами - гибель или инактивация клеток; взаимодействие со зрелыми клетками приводит к активации, ускорению пролиферации и дифференцировки.

В  развитии ИО  большое значение  имеют еще две группы поверхностных молекул: хоминг-рецепторы лимфоцитов и антигены адгезии.

Пусковым  моментом  активации   лимфоцитов  является  перекрестное

связывание определенных молекулярных структур (рецепторов)  поверхности клетки.

  1) Основной из этих структур является АГ-распознающий рецептор,  который

- на поверхности В-лимфоцитов представляет собой молекулу мембранного иммуноглобулина, а

- на поверхности Т-лимфоцитов - комплексную молекулу ТсR-CD3.   Активацию через такие рецепторы называют классической.

2) Вторую группу рецепторов, передающих  активационные  сигналы, образуют молекулы адгезии, обусловливающие взаимодействие лимфоцитов с другими клетками, а также с межклеточным субстратом.

а) Лишь немногие из адгезивных молекул (CD2, CD28) способны обеспечить полноценный сигнал активации (альтернативная активация). [CD 2,26,28]

б) Как правило,   сигналы с этих молекул  способны  усилить действие основных активационных сигналов (костимуляция).[CD5,24,43,44,69,73]

                                 (Кульберг А.Я. «Регуляция иммунного ответа»,М., «Медицина»,1986)

 

 

                          

                   3. 5. Иммунологическая память

         На каждом этапе дифференцировки клеток часть клеток (хелперов, супрессоров, киллеров, В-лимфоцитов) сохраняется более длительное время, формируя пул клеток-памяти.

Первично  взаимодействие  нативного   АГ  с  Ia-АГ  может в