Ингибиторы тирозинкиназ

·         Тайверб (лапатиниб)

Алкилирующие препараты имеют в своем составе или способны образовывать алкильные группировки, которые способны ковалентно связываться с различными клеточными элементами и, что особенно важно, с ДНК. Алкилируя ДНК, эти препараты препятствуют процессам считывания информации и репликации, что приводит к гибели клетки. Алкилирующие агенты особенно эффективны против делящихся клеток. К этой группе препаратов относятся такие препараты, как циклофосфан, новэмбехин, миелосан, нитрозометилмочевина. Побочными эффектами являются угнетение кроветворения, диспепсические расстройства (рвота, понос). .

Антиметаболиты являются антагонистами естественных метаболитов клетки, представляя собой их близкие структурные аналоги. Эта группа включает в себя аналоги пурина (меркаптопурин), пиримидина (фторурацил) и фолиевой кислоты (метотрексат). Механизм их действия связывают с нарушением синтеза жизненно важных для клетки компонентов ДНК и РНК. Меркаптопурин и метотрексат чаше всего используют при опухолях крови, тогда как фторурацил весьма эффективен при солидных опухолях - раке молочной железы, желудка, кишечника.

Противоопухолевые антибиотики - оказывают свое действие не только на микроорганизмы, но и на делящиеся клетки макроорганизма. Механизм их действия связывают с угнетением синтеза нуклеиновых кислот. К ним относятся дактиномицин, оливомицин, рубомиции, блеомицин и другие. Кроме типичных для всех противоопухолевых средств побочных эффектов, препараты этой группы способны вызвать кандидоз - поражение дрожжеподобными грибками. Кроме того, они обладают выраженным раздражающим и иммунодепрессивным действием.

Препараты растительного происхождения - представляют собой алкалоиды различных растений. Механизм их действия не до конца выяснен. Винкристин и винбластин используют для парентерального введения, подофиллин может применяться внутрь, а колхамин используется только местно.

Гормоны и их антагонисты - применяются в основном при гормонозависимых опухолях яичников, матки и молочных желез у женщин и раке простаты у мужчин. Принцип лечения состоит в применении гормонов противоположного пола для угнетения стимулирующего влияния на рост опухоли собственных половых гормонов. Например, при раке простаты вводят эстрогены, а при раке молочной железы - андрогены. Другое направление в подобной терапии заключается в создании антагонистов естественных гормонов (антагонист эстрогенных гормонов - тамоксифен, антагонист андрогенных гормонов - флутамид).

 

Рассмотрим некоторые упомянутые препараты подробнее

 

. Циклофосфан

Противоопухолевое средство алкилирующего действия, оказывает также иммунодепрессивное действие. Является неактивной транспортной формой, распадающейся под действием фосфатаз с образованием активного компонента непосредственно в клетках опухоли, "атакует" нуклеофильные центры белковых молекул, нарушает синтез ДНК и РНК, блокирует митотическое деление.

 

 

. Цисплатин

Противоопухолевое средство алкилирующего типа, производное Pt. Угнетает синтез ДНК (связывается с ДНК клеток с образованием внутри- и межспиральных сшивок, которые изменяют структуру ДНК), что ведет к длительному подавлению синтеза нуклеиновых кислот и гибели клетки. В меньшей степени подавляет синтез белка и РНК. Не обладает фазовой специфичностью. Комплексы Pt с цис-расположением атомов галогенов могут образовывать устойчивые хелатные комплексы с пуриновыми и пиримидиновыми компонентами молекулы нуклеиновых кислот, формируя т.о. связи внутри одной нити или параллельных нитей двойной спирали ДНК. Противоопухолевому действию отчасти способствует иммунодепрессивное влияние. Терапевтический эффект сохраняется в течение нескольких дней после введения.

 

 

 

. Метотрексат

Противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов, подавляет дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных). Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз. Особо чувствительны к действию быстропролиферирующие ткани: клетки злокачественных опухолей, костного мозга, эмбриональные клетки, эпителиальные клетки слизистой оболочки кишечника, мочевого пузыря, полости рта. Наряду с противоопухолевым обладает иммунодепрессивным действием.

. Меркаптопурин

Противоопухолевое средство, антиметаболит. По структуре близок к пуриновым основаниям (гуанину, гипоксантину, входящим в состав нуклеиновых кислот), является тиоловым производным, конкурентным антагонистом гипоксантина. Включение в соответствующие метаболические реакции нарушает синтез нуклеиновых кислот, играющих важную роль в процессах пролиферации тканей, в т.ч. опухолевых. Конкурирует с гипоксантином и гуанином за гипоксанингуанинфосфорибозилтрансферазу, переводящую препарат в тиоинозиновую кислоту (ТИК). ТИК подавляет ряд реакций с участием инозиновой кислоты (ИК), включая превращение ИК в ксантиновую и адениловую кислоты. Кроме того, в ходе метилирования ТИК образуется вещество, блокирующее наряду с самой ТИК глутамин-5-фосфорибозилпирофосфатаминотрансферазу - фермент, инициирующий путь пуринового синтеза рибонуклеотидов. Резистентность опухолей зачастую связана с потерей способности клеток образовывать ТИК.

 

 

 

. Рубомицин

Противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда, продуцируемый Streptomyces coeruleorubidis, с цитостатическим действием. Действует на S-фазу митоза. Блокирует матричную функцию ДНК, нарушая синтез нуклеиновых кислот и белка. Противоопухолевая активность реализуется также через взаимодействие с мембранами и образование свободных радикалов семихинонного типа. Характеризуется высокой антимитотической активностью и низкой избирательностью действия. Терапевтический эффект при острых лейкозах развивается после 2-3 инъекций (значительно уменьшается число бластных клеток в крови и костном мозге). Снижение общего количества лейкоцитов продолжается на протяжении 2 нед после окончания курса. Токсичность наиболее высока при внутрибрюшинном способе введения.

 

 

 

 

6. Винкристин

Противоопухолевое средство растительного происхождения, алкалоид из барвинка розового (Vinca rosea L.), блокирует метафазу митоза (связываясь с белком тубулином, приводит к разрыву митотического веретена). В высоких дозах подавляет синтез нуклеиновых кислот и белка.

. Тамоксифен

Противоопухолевое антиэстрогенное средство. Конкурентно ингибирует рецепторы эстрогенов в органах-мишенях и опухолях, происходящих из этих органов. В результате возникает комплекс (препарат-рецептор-кофактор переноса), который после транслокации в клеточное ядро предотвращает гипертрофию клеток, зависящих от эстрогенного регулирования. Обладает антигонадотропными свойствами, подавляет синтез Pg в опухолевой ткани.

 

 

Тормозит прогрессирование опухолевого процесса, стимулируемого эстрогенами. Способность блокировать эстрогены может сохраняться в течение нескольких недель после однократной дозы. Кроме того, тамоксифен может вызывать овуляцию у женщин при ее отсутствии, стимулируя высвобождение из гипоталамуса ГРФ, стимулирующий высвобождение гонадотропных гормонов гипофиза. У мужчин с олигоспермией повышает концентрацию ЛГ и ФСГ, тестостерона и эстрогенов в сыворотке крови. Тамоксифен и некоторые его метаболиты (N-дезметилтамоксифен, 4-гидрокситамоксифен) являются сильными ингибиторами оксидаз смешанной функции системы цитохрома P450 печени, однако клиническое значение этих эффектов не определено.

. Флутамид

Противоопухолевое средство, антиандроген. Конкурентно блокирует взаимодействие андрогенов с их клеточными рецепторами; препятствует проявлению биологических эффектов мужских половых гормонов в андрогенчувствительных органах. Взаимодействуя с рецепторами андрогенов в гипоталамусе и гипофизе, прерывает отрицательную обратную связь между семенниками и гипоталамо-гипофизарной системой. В результате растормаживается секреция гонадотропных гормонов и возрастает их концентрация в крови и моче, а также тестостерона в плазме. Способность флутамида препятствовать действию тестостерона на клеточном уровне служит дополнением к лекарственной "кастрации", вызываемой агонистами ЛГ-рилизинг гормона (ЛГРФ). Не обладает эстрогенной, антиэстрогенной, гестагенной и антигестагенной активностью. Способствует уменьшению размеров и плотности предстательной железы, уменьшает количество и размеры метастазов в тканях при раке предстательной железы, ослабляет боли в костях.

 

 

Выводы

опухоль химиотерапия цитостатический препарат

Таким образом, в этом докладе, я постарался по возможности полно отобразить спектр препаратов, помогающих в борьбе с очень страшным заболеванием - раком. Конечно, одними цитостатиками редко удается обойтись и избежать хирургического вмешательства, однако, эти препараты, несмотря на побочные эффекты и токсичность, остаются незаменимыми для подавления роста новообразований и предотвращения рецидивов заболевания.

 

Литература

 

М. Д. Машковский - Лекарственные средства

Также использованы материалы онлайн-энциклопедии wikipedia.org