ЧАСТО ВСТРЕЧАЮЩИЕСЯ МОНОГЕННЫЕ СИНДРОМЫ

Хондродисплазия – группа системных наследственных заболеваний с нарушением энхондрального остеогенеза.

МКБ Q77.4 Ахондроплазия. Q77.8 Другая остеохондродисплазия с дефектами роста трубчатых костей и позвоночного столба.

Мутация гена – рецептора фактора роста фибробластов, вызывают три формы заболевания: танатофорную карликовость (летальные скелетные дисплазии), ахондроплазию, гипохондроплазию (кости таза и черепа не поражены, нет неврологических осложнений, нет искривления большеберцовых костей).

Ахондроплазия (диафизарная аплазия, хондродистрофический нанизм, болезнь Парро-Мари, врожденная хондродистрофия, микромелический нанизм) – аномальный рост и развитие хрящевой ткани в эпифизах трубчатых костей и основании черепа, хрящевые зоны которых либо гипопластичные, либо аномально гиперплазированные. Большинство случаев (85%) - новые мутации, из-за резко сниженной способности больных иметь потомство.

Частота 1:100 000.

Минимальные диагностические признаки: диспропорциональная карликовость за счет укорочения конечностей.

Клиника:

Низкий рост (при рождении – 46-48 см, средний рост мужчин – 131 см, женщин – 124 см) при сохранении нормальной длины туловища, ожирение.

Аномальная форма черепа (нависающий лоб, выступающий затылок), увеличенный бугристый мозговой череп, гидроцефалия, гипоплазия средней трети лица с глубокой переносицей), косоглазие.

Укорочение конечностей, за счет проксимальных отделов, с их деформацией и утолщением. У новорожденных руки доходят до пупочного кольца, у взрослых – до паховой связки. Кисти широкие и короткие, симптом трезубца, брахидактилия, изодактилия.

Поясничный горб, выраженный поясничный лордоз, ограничение разгибания в локтевых и коленных суставах, варусное искривление ног, гипотония.

Частые средние отиты в детстве, кондуктивная тугоухость. Дыхательная недостаточность вследствие обструкции верхних дыхательных путей. Задержка у детей моторного развития, при сохранном интеллекте. При прогрессирующей гидроцефалии – неврологические симптомы, при сужении позвоночного канала – сдавление спинного мозга с параплегией ног.

Рентгенография периода роста: центры окостенения появляются в обычные сроки, эпифизы запястья и предплюсны формируются из нескольких центров окостенения неправильной формы. Эпифизарные центры окостенения уплощены, эпиметафизарные зоны дугообразно искривлены, метафизы расширены, отмечается ускоренное окостенение синхондрозов костных сегментов.

Рентгенография сформировавшегося скелета: сужение спинномозгового канала, кубовидная форма тел позвонков, укорочение и утолщение трубчатых костей, расширение метафизов с аномальным окостенением, широкие межпозвонковые диски, уплощение основания черепа, уменьшение большого затылочного отверстия. Развернутые крылья подвздошной кости таза, уплощение крыши вертлужной впадины.

Лечение: с рождения – витаминотерапия, массаж, ЛФК, на ночь – корригирующие шины. Для стимуляции роста костей – раздражение эпифизарных зон роста (УВЧ-терапия, грязи). Ребенок должен спать на животе, на твердой поверхности. В метафизы около эпифизарных зон роста – аутотрансплантанты и др. Использование косых или Z-образных остеотомий с применением аппарата Илизарова для удлинения конечностей, в постоперационном периоде – общеукрепляющая терапия, массаж, ЛФК.

Дифференциальный диагноз: другие формы карликовости, ахондрогенез.

* Синдром Крузона(черепно – лицевой дизостоз Крузона, краниофациальный дизостоз.) (Q75.1)

(10q25.1 – q25.2)

Минимальные диагностические признаки: оксицефалия (в основе – преждевременное заращение черепных швов), экзофтальм, гипоплазия верхней челюсти (ложная прогения), прогнатия.

Дополнительные клинические признаки: краниосиностоз, брахицефалия, выступающие глаза, гипертелоризм, расходящееся косоглазие, “клювовидный”, вздернутый кончик носа, короткая верхняя губа, редкие зубы, тугоухость, выраженные пальцевые вдавления на своде черепа, умственная отсталость и другие аномалии.

* Анемия Минковского-Шоффара (болезнь Минковского - Шоффара, сфероцитоз наследственный, семейная шаровидно-клеточная гемолитическая анемия) (D58.0)

Наследование А-Д с неполной пенетрантностью.

Мутантный ген анкирина и спектрина локализован на хромосоме 8р.

Частота 2,2:10 000.

Минимальные диагностические признаки: желтуха, анемия, спленомегалия, микросфероцитоз, пониженная осмотическая резистентность эритроцитов.

Клиника: в 50% случаях заболевание проявляется в периоде новорожденности, имитируя гемолитическую болезнь новорожденного. Диагноз ставится обычно в 3-10 лет. Тяжесть клинических проявлений варьирует. Старшие дети жалуются на тяжесть в левом подреберье, слабость, утомляемость, которые возникают в период кризов. Родители замечают периодически возникающую желтуху, задержку физического развития, гипогенитализм.

Течение заболевания характеризуется кризами 2-х типов. Гемолитический криз проявляется нарастанием анемии, одышкой, тошнотой, рвотой, болями в животе, адинамией и повышением температуры до 38-40^о, гепатоспленомегалией, нормохромной анемией (ретикулоцитоз 50-60% и выше). Апластический (арегенераторный) криз проявляется тяжелой гипохромией, анемией без ретикулоцитоза и желтухи, размеры селезенки меньше, чем при гемолитическом кризе. Желтуха не сопровождается обесцвечиванием кала, темной мочой, кожным зудом.

Характерны: “башенный” череп, гипертелоризм глаз, гетерохромия радужки, прогнатия, высокое небо, узкие зубные дуги, нарушения развития зубов, западение переносицы, кривошея, полидактилия, синдактилия. Нередко встречается дефект межжелудочковой перегородки. На рентгенограмме черепа – значительное расширение диплоитического пространства с рисунком типа “щетки”.

Диагноз: анамнез, клиника, параклинические данные: анемия, сфероцитоз, снижение среднего диаметра и осмотической резистентности эритроцитов, возможно появление нормобластов.

Лечение: наиболее радикальный метод – спленэктомия, возможна с 5-летнего возраста. При кризах – трансфузия эритроцитарной массы, инфузионная терапия.

Прогноз: для жизни благоприятный.

Дифференциальный диагноз: с другими видами гемолитических анемий (аутоиммунная гемолитическая анемия, наследственный микросфероцитоз, наследственная несфероцитарная анемия с дефицитом эритроцитарных ферментов: Г-6-ФДГ, глутатион-редуктазы, пируваткиназы, талассемия), при которых не обнаруживается сфероцитоз, не смещается кривая Прайс-Джонса (несфероцитарная анемия) и повышается осмотическая стойкость эритроцитов (талассемия).

* Cиндром Картагенера (Q89.3)

Синдром Картагенера (первичная цилиарная дискинезия; синдром декстрокардии, бронхоэктазов и синуситов; триада Картагенера) – наследственное семейное заболевание, которое характеризуется триадой: полное или частичное обратное расположение внутренних органов, поражение бронхолегочной системы (бронхоэктазы, деформирующий бронхит) и придаточных пазух носа (пансинусит, фронтит, гайморит, полипы). Синдрому свойственна клиническая гетерогенность и наличие различных врожденных пороков развития. Р.

Частота 1:20 000 - 40 000 новорожденных.

Минимальные диагностические признаки: обратное расположение внутренних органов, бронхоэктазы, аномалии реснитчатого эпителия, синуситы.

Клиника: бронхолегочная патология обнаруживается у детей в первые дни жизни, рассматриваемая как пневмония новорожденных. Истинный характер патологии устанавливается в большинстве случаев в школьном возрасте. Начало заболевания: одышка, быстрая утомляемость, кашель с выделением мокроты, затрудненное дыхание через нос. В околоносовых пазухах возникают синуситы и кисты. Изменения в легких носят распространенный характер. Частые обострения воспалительного процесса со склонностью к рецидивированию. Характерно наличие гнойного эндобронхита. Перкуторно – смещение границ относительной сердечной тупости вправо. Аускультативно – тоны сердца прослушиваются справа, в нижних отделах легких – большое количество сухих и влажных хрипов. Нарушение сердечной деятельности

Непостоянными признаками при синдроме Картагенера являются незарощения дужек шейных или грудных позвонков, врожденные пороки сердца, недоразвитие легочной ткани, симптом “барабанных палочек”, эндокринная недостаточность. Аномалии среднего уха, умеренное снижение слуха по проводящему типу. Полипы носовой полости, аносмия, органические поражения ЦНС, мужское (нарушение подвижности сперматозоидов) и женское бесплодие.

Диагноз: анамнез, клиника, параклиника. На обзорной рентгенографии – декстрокардия, полное или частичное обратное расположение внутренних органов, ателектазы пораженных долей обоих легких. На бронхограммах – цилиндрические и смешанные бронхоэктазы. Рентгенологическое исследование носоглотки: гаймориты, пансинуситы и т.д. Фазовоконтрастное исследование биоптата слизистой оболочки носа и/или бронхов: отсутствие биения ресничек (синдром “неподвижных ресничек”). Исследование функции внешнего дыхания и основных гемодинамических показателей.

Лечение: бронхоэктазы подлежат оперативному лечению, долевые резекции предпочтительнее сегментарных. Предоперационная подготовка заключается в общеукрепляющей и противовоспалительной терапии, санации ЛОР-органов и трахеобронхиального дерева (повторные санационные бронхоскопии, аэрозольная терапия, постуральный дренаж и др.)

Прогноз для жизни: при ранней постановке диагноза и своевременно начатом лечении благоприятный.

Дифференциальный диагноз: синдром обратного расположения органов, изолированная декстрокардия, синдром Леффлера (эозинофильный легочной инфильтрат).

Синдром Луи – Бар (атаксия-телеангиоэктазия) – нейро-экто-мезодермальная дисплазия. Р.

Мутантный ген локализован на 11q 22q 23. Частота - 1: 3 000 - 50 000.

Минимальные диагностические признаки: телеангиоэктазии, мозжечковая атаксия, снижение иммунологической реактивности.

Клиника: экспрессивность мутантного гена проявляется полиморфизмом вариантов развития и течения заболевания. Заболевание начинается в раннем возрасте, первые симптомы - нарушение походки, неловкость движений. Затем развивается мозжечковая атаксия (100%), отмечается дрожание головы и туловища, общая слабость. К школьному возрасту больные перестают самостоятельно ходить, обслуживать себя, появляются выраженные мозжечковые симптомы – интенционный тремор, адиадохокинез, мышечная гипотония, скандированная речь. Нередко отмечаются экстрапирамидные гиперкинезы в дистальных отделах конечностей, носящие атетоидный или хореаформный характер (90-100%). В тяжелых случаях - скованность движений, олигокинезия или брадикинезия. В дальнейшем нарушение конвергенции и ограничение движений глаз в сторону и кверху (80-90%), нистагм (90-100%), косоглазие, псевдоофтальмоплегия, бульбарные нарушения, гипорефлексия и дизартрия. Умственная отсталость, расстройства нейроэндокринной системы.

В возрасте от 2 до 6 лет появляются телеангиоэктазии кожи, коньюктивы и слизистой оболочки твердого и мягкого неба.

Патология дыхательных путей: частые острые респираторные заболевания, синуситы, пневмонии (60-80%), приводят к снижению функций внешнего дыхания, развитию ателектазов, пневмосклероза и бронхоэктазов. Повышен риск злокачественных образований, причем в 10-30% поражается лимфоретикулярная система. Нарушены Т- и В-клеточные системы иммунитета, отсутствуют сывороточные IgA, снижены IgG и E.

Наблюдается: задержка физического развития, пигментные пятна, очаговая депигментация кожи, кератоз, склеродермия, седина, очаговая алопеция, кожа сухая, тонкая, повышенная ломкость волос, ногтей. Обнаруживаются черты status dysraphicus – незарощение дужек позвонков, расщепление неба, грыжи и др. “Малые” симптомы: гиперсаливация, характерная поза – больные сидят с опущенной головой, амимия, медленное прогрессирование заболевания.

Диагноз: клиническая триада. Кровь: дисгаммаглобулинемия. РЭГ: дистония мозговых сосудов. ЭЭГ: диффузные изменения биоэлектрической активности мозга. Пневмоэнцефалография: атрофия мозжечка. Патологоанатомическое исследование: аплазия или гипоплазия тимуса, лимфоузлов и селезенки, мозжечковая дегенерация (уменьшение клеток Пуркинье с дистрофией и атрофией белого вещества; изменение вен мягких мозговых оболочек мозжечка, аналогичное сосудистым изменениям на коже и слизистых оболочек), фиброзная дисплазия яичников. Кариотипирование: хромосомные аберрации, трисомия 16, 19-20 хромосом.

Прогноз: неблагоприятный. Больные погибают от легочных инфекций (50%), злокачественных новообразований (20%).

Дифференциальный диагноз: атаксия без иммунодефицита, изолированный иммунодефицит IgA.

Болезнь Вильсона-Коновалова (синдром Вильсона-Коновалова, гепато - церебральная дистрофия, гепато-лентикулярная дегенерация, псевдосклероз Вестфаля) – характеризуется циррозом печени и дистрофией головного мозга. Семейные и спорадические случаи встречаются одинаково, оба пола поражаются одинаково. Для манифестации имеет значение экзогенные воздействия, поражающие печень - интоксикации и инфекции. Р.

Патогенез: генетически обусловленные нарушения обмена белков и меди.

Клиника: начинается в детском возрасте, имеет хроническое прогрессирующее течение. Предвестники: нарушение деятельности печени и желудочно-кишечные расстройства (желтуха, боли в правом подреберье, диспепсия). Позднее - выраженный гепатолиенальный синдром. Со стороны нервной системы - экстрапирамидные симптомы в виде мышечной ригидности, гиперкинезов и расстройств психики. Чувствительность не нарушена. Типичный симптом - кольцо Кайзера-Флешера - отложение по периферии роговой оболочки содержащего медь зеленовато-бурого пигмента (при поздних формах заболевания). Желтовато-коричневая пигментация кожи туловища и лица. Частые геморрагические явления (кровоточивость десен, носовые кровотечения, (+) проба жгута), мраморность кожи, акроцианоз. Суставные боли, профузный пот, остеопороз, ломкость костей. Характерно развитие нарастающего слабоумия.

Клинические формы: 1. Брюшная форма – страдают дети, течение заболевания от нескольких месяцев до 3-5 лет, тяжелое поражение печени, приводящее к летальному исходу до развития симптомов со стороны нервной системы. 2. Ригидно – аритмогиперкинетическая (ранняя) форма – начало в детском возрасте, быстропрогрессирующее течение, преобладание мышечной ригидности, контрактур, торсионных насильственных движений, дизартрии, дисфагии, эпилептиформных припадков. Длительность 2-3 года, заканчивается летально. 3. Дрожательно-регидная форма – манифестация в юношеском возрасте, волнообразное течение, субфебрильная температура тела, тяжелая ригидность и дрожание, усиливающиеся при статическом напряжении мышц, движениях и волнениях, дисфагия и дизартрия. Продолжительность жизни 6 лет. 4. Дрожательная – начало 20-30 лет, медленно прогрессирует, преобладание дрожания, мышечная гипотония появляется в конце болезни. 5. Экстрапирамидно-корковая (редко) – экстрапирамидные нарушения с апоплектиформно – пирамидными парезами, эпилептическими припадками, тяжелым слабоумием. Длительность 6-8 лет, заканчивается летально.

Диагноз: анамнез, клиника: наличие роговичного кольца, геморрагический диатез. Моча: гиперкупрурия (Cu>200 мкг/сут в моче), гипераминоацидурия (>350 мг/сут). Капилляроскопия: атония капилляров, застойные явления.

Патологическая анатомия: головной мозг – размягчение чечевичных ядер, преимущественно скорлупы, с образованием кист и сморщиванием. Поражаются: хвостатое тело, глубокие слои коры, зубчатые ядра мозжечка, подбугорные ядра; в остальных отделах изменения выражены меньше. Ангиотоксические изменения: атония сосудов, стазы, геморрагии, гемосидероз, периваскулярный отек с аноксией нервной ткани и ее гибелью. Цитотоксические изменения: дистрофия макроглии и нервных клеток с их гибелью. Появление клеток Альцгеймера в головном мозге, печени, почках. Печень – признаки атрофического цирроза.

Лечение: длительное лечение a-пеницилламином внутрь по 0,15 (до 1-2 г в сутки). Особенно эффективно при поздних формах болезни и во многих случаях ведет к полному исчезновению клинических симптомов. Хороший эффект оказывают тиоловые препараты, связывающие и выводящие медь из организма: унитиол в/м по 5 мл 5% р-ра - 25-30 инъекций. Курс повторять через 1-2 месяца. Диета молочно-растительная, богатая углеводами, бедная медью. При психозах - психотропные средства. Хирургическое лечение: операции с воздействием на вентролатеральное ядро таламуса, устраняются тонические нарушение и гиперкинезы.

Прогноз: до появления тиоловых препаратов 90% больных умирало в возрасте до 30 лет. Лечение тиоловыми препаратами значительно улучшает качество жизни.

* Болезнь Хартнапа (Е72.0)

Болезнь Хартнапа – аминоацидурия, характеризующаяся пеллагроподобной фоточувствительной кожной сыпью и преходящей мозжечковой атаксией, содержание триптофана в крови не увеличено. Р.

Патогенез: дефект транспортной функции клеток слизистой кишечника и проксимальных отделов почечных канальцев, в результате нарушается адсорбция триптофана и большой группы других моноаминокарбоновых аминокислот с нейтральной, ароматической и гетероциклическими цепями. Развивается эндогенный дефицит никотиновой кислоты. Не всосавшийся триптофан разрушается кишечной микрофлорой с образованием индольных соединений, способных окрашивать мочу в голубой цвет.

Минимальные диагностические признаки: изменения психики, специфическая гипераминацидурия, фотодерматоз, боли в животе.

Клиника: манифестация в первые месяцы жизни, с возрастом клиническая картина уменьшается. Повышенная чувствительность кожи к УФ лучам – появление гиперемии, шелушения, пузырей; кожные изменения напоминают пеллагру. Нервная система – атаксия, хореоформный гиперкинез, интенционный тремор, повышение периостальных рефлексов, нистагм, нарушение конвергенции. Психика – депрессия, гиподинамия, фобии, галлюцинации, умственная отсталость. Склонность к коллаптоидным состояниям, сильным головным болям. Боли в животе, диарея, гепатоспленомегалия, остеопороз.

Диагноз: генерализованная гипераминоацидурия без повышения аминокислот в крови; повышенное выделение с мочой индольных соединений; отсутствие триптофана в крови. Диагностический тест: введение антибиотиков широкого спектра действия приводит к полному прекращению экскреции индольных продуктов с мочой.

Лечение: разгрузочные фруктово-сахарные дни, защита от инсоляции, никотиновая кислота, никотинамид, витамин В₆,

Прогноз: с возрастом для жизни благоприятный.

Дифференциальный диагноз: пеллагра, триптофанурия с карликовостью, гипертриптофанемия семейная, синдром “голубой пеленки”, семейная гиперкальциемия с нефрокальцинозом и индиканурией.

Синдром Криглера-Найяра (негемолитическая ядерная желтуха, дефицит печеночной глюкуронилтрансферазы, негемолитическая гипербилирубинемия) – пигментный гепатоз, вследствие генетически детерминированной энзимопатии. Р.

Частота: в литературе описано 200 случаев.

Патогенез: полное или частичное отсутствие глюкуронилтрансферазы приводит к неспособности печени конъюгировать билирубин, в результате чего свободный билирубин в сыворотке крови повышается в 15-20 раз от нормы, развивается интенсивная желтуха и тяжелая билирубиновая энцефалопатия.

Клиника: резко выраженная и стремительно нарастающая желтуха с первых суток жизни после рождения, с тяжелыми неврологическими нарушениями, из-за токсического действия свободного билирубина. Ядерная желтуха: судороги, гиперрефлексия, мышечный гипертонус, симптом “заходящего солнца”. Печень и селезенка не увеличены. Больные отстают в физическом и психическом развитии.

Диагноз: анамнез (семейный характер), клиника. Кровь - анемия и гемолиз не характерны, изменение функциональных проб печени, гипербилирубинемия превышает 340 мкмоль/л (20 мг/%), достигая 850 мкмоль/л, обнаруживается только свободный билирубин. Продукция билирубина при данном синдроме не повышена. Уровень сывороточного билирубина увеличивается при интеркуррентных заболеваниях. Желчь, полученная из желчевыводящих путей и желчного пузыря – бесцветная или бледно-желтая, отсутствует прямой билирубин и билирубинглюкуронид. Моча - уробилин в норме. Кал - содержание уробилиногена снижено (40-50% от нормы).

Патологическая анатомия: повреждение синусоидальной мембраны гепатоцита и гиперплазия гладкого эндоплазматического ретикулома в ней. Морфологические признаки повреждения нервной системы, миокарда и скелетных мышц.

Лечение: фототерапия (лампы дневного света, кварцевые, прямой солнечный свет), обменные гемотрансфузии, плазмаферез, трансплантация печени. Назначение фенобарбитала с целью стимуляции глюкуронилтрансферазы печени не приводит к уменьшению сывороточной концентрации билирубина.

Прогноз: неблагоприятный,75% больных погибают в детском возрасте.

Дифференциальный диагноз: транзиторная желтуха, желтухи новорожденных, преходящая семейная гипербилирубинемия, гемолитические желтухи различного генеза.

Синдром Смита-Лемли-Опитца – комплекс аномалий развития многих органов и систем с нарушением физического и умственного развития. Р.

Частота: 1:20 000 новорожденных, соотношение полов М3:Ж1.

Минимальные диагностические признаки: микроцефалия, вывернутые наружу ноздри, птоз, синдактилия, гипоспадия и крипторхизм, умственная отсталость.

Клиника: низкие масса и длина тела при рождении (100%), микроцефалия, скафоцефалия, долихоцефалия, узкий лоб, деформированные и низко расположенные ушные раковины, птоз, эпикант, страбизм, короткий нос с широким кончиком и вывернутыми наружу ноздрями (100%), длинный фильтр, микрогнатия и широкий альвеолярный край верхней челюсти (100%), расщелина неба. Конечности – кожная (редко костная) синдактилия стоп, постаксиальная полидактилия кистей и/или стоп, косолапость, вывих бедра, клинодактилия, флексорное положение пальцев рук, поперечная ладонная складка. У мальчиков – гипоспадия и крипторхизм, у девочек – гипертрофия клитора. Сосковый гипертелоризм, дистальный акроцианоз. Внутренние органы – врожденные пороки сердца (сужение устья аорты, стеноз легочной артерии), аномалии почек (поликистоз, гидронефроз, удвоение лоханок, аномалии мочеточников), аномалии лобуляции легких, пилоростеноз, паховые грыжи, гипоплазия тимуса. Умственная отсталость (100%), рвота (90%), судороги.

Патологическая анатомия: головной мозг – расширение желудочков, гипоплазия и агенезия мозолистого тела, гипоплазия лобных долей, липома гипофиза, гипоплазия мозжечка с гипоплазией червя, голопорэнцефалия. Нарушение миграции нейронов, обширный глиоз, эктопия клеток Пуркинье.

Лечение: симптоматическое.

Прогноз: относительно благоприятный при отсутствии пороков внутренних органов.

Дифференциальный диагноз: синдромы Эдвардса, Мора, Меккеля, церебро-окуло-фацио-скелетный синдром, хромосомные нарушения.

Адреногенитальный синдром (врожденная вирилизующая гиперплазия коры надпочечников) – наследственное нарушение биосинтеза стероидных гормонов. Р.

Частота 1:5000 новорожденных, поэтому адреногенитальный синдром подлежит просеивающей диагностике у новорожденных.

Мутантный ген стероид-21-гидроксилазы локализован в 6-й хромосоме (6р21.3).

Патогенез: наследственный дефицит ферментов (холестеролдесмолаза, 21-гидроксилаза, 11-b-гидроксилаза, 17-a-гидроксилаза, 3-b-гидроксистероид-дегидро-геназа), обеспечивающих синтез стероидов. Наиболее распространенная форма адреногенитального синдрома (90-95% всех случаев), обусловлена дефицитом фермента 21-гидроксилазы (цитохром Р450с21), катализирующего превращение прогестерона в дезоксикортикостерон и 17-гидроксипрогестерона в 11-дезоксикортизол.

Минимальные диагностические признаки: прогрессирующая вирилизация, ускоренное соматическое развитие, повышенная экскреция гормонов коры надпочечников.